Planejamento e síntese de inibidores para proteínas quinases subexploradas relacionadas com RNA e epigenética

• Processo: 16/25320-6
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2017
• Vigência (Término): 01 de setembro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Katlin Brauer Massirer
• Beneficiário: Ricardo Augusto Massarico Serafim
• Instituição-sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/23322-7 - Planejamento e síntese de inibidores covalentes para a proteína quinase ttk, BE.EP.PD
• Assunto(s): Processamento de RNA Sondas químicas Química médica Inibidores de proteínas quinases

Resumo

Proteínas quinases fazem parte de uma superfamília de proteínas responsáveis por realizar fosforilações dependentes de ATP. Esse evento representa o principal mecanismo de sinalização pós-transducional, controlando a maioria dos processos celulares. No genoma humano, existem mais de 500 proteínas quinases (quinoma), porém, somente cerca de 10% do quinoma foi estudado a fundo o que restringe o pipeline de desenvolvimento de inibidores de quinases nas indústrias farmacêuticas e na academia. Neste projeto nós temos por objetivo racionalmente planejar e sintetizar novos inibidores para as proteínas quinases SLK e PRP4B. Os inibidores devem ser altamente seletivos para as quinases alvo e provar seu efeito biológico in vitro e em linhagens de células. Nós também iremos avaliar a seletividade dos inibidores contra um painel de 40 quinases representando diferentes ramos na grande família de quinases. Resultados preliminares sugerem que essas quinases estão envolvidas no processo de regulação e remodelagem da cromatina. Os protótipos para o desenvolvimento dos inibidores para SLK e PRP4B serão o esqueleto maleimídico e o composto guia previamente publicado, respectivamente. Essas séries serão avaliadas através de estudos de REA e da co-cristalização com a proteína-alvo e serão, assim, otimizadas. A avaliação da atividade biológica será realizada por ensaios bioquímicos e celulares. Este projeto será desenvolvido dentro do altamente produtivo consórcio SGC-Unicamp (Structural Genomics Corsortium), o qual tem por objetivo acelerar a descoberta de sondas químicas com função de inibidores de quinases. Nós esperamos gerar inibidores químicos altamente seletivas e publicá-los no contexto de ciência aberta (open science) do SGC (PITE FAPESP 2013/50724-5).

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SERAFIM, RICARDO A. M.; DE SOUZA GAMA, FERNANDO H.; DUTRA, LUIZ A.; DOS REIS, CAIO V.; VASCONCELOS, STANLEY N. S.; SANTIAGO, ANDRE DA SILVA; TAKARADA, JESSICA E.; DI PILLO, FULVIA; AZEVEDO, HATYLAS; MASCARELLO, ALESSANDRA; et al. Development of Pyridine-based Inhibitors for the Human Vaccinia-related Kinases 1 and 2. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 10, n. 9, p. 1266-1271, SEP 2019. (18/03359-3, 18/09475-5, 13/50724-5, 16/25320-6)

SERAFIM, RICARDO A. M.; SORRELL, FIONA J.; BERGER, BENEDICT-TILMAN; COLLINS, ROSS J.; VASCONCELOS, STANLEY N. S.; MASSIRER, KATLIN B.; KNAPP, STEFAN; BENNETT, JAMES; FEDOROV, OLEG; PATEL, HITESH; et al. Discovery of a Potent Dual SLK/STK10 Inhibitor Based on a Maleimide Scaffold. Journal of Medicinal Chemistry, v. 64, n. 18, p. 13259-13278, SEP 23 2021. (18/09475-5, 16/25320-6)