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Planejamento e síntese de inibidores para proteínas quinases subexploradas relacionadas com RNA e epigenética

Processo: 16/25320-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2017
Vigência (Término): 01 de setembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Katlin Brauer Massirer
Beneficiário:Ricardo Augusto Massarico Serafim
Instituição-sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/23322-7 - Planejamento e síntese de inibidores covalentes para a proteína quinase ttk, BE.EP.PD
Assunto(s):Processamento de RNA   Sondas químicas   Química médica

Resumo

Proteínas quinases fazem parte de uma superfamília de proteínas responsáveis por realizar fosforilações dependentes de ATP. Esse evento representa o principal mecanismo de sinalização pós-transducional, controlando a maioria dos processos celulares. No genoma humano, existem mais de 500 proteínas quinases (quinoma), porém, somente cerca de 10% do quinoma foi estudado a fundo o que restringe o pipeline de desenvolvimento de inibidores de quinases nas indústrias farmacêuticas e na academia. Neste projeto nós temos por objetivo racionalmente planejar e sintetizar novos inibidores para as proteínas quinases SLK e PRP4B. Os inibidores devem ser altamente seletivos para as quinases alvo e provar seu efeito biológico in vitro e em linhagens de células. Nós também iremos avaliar a seletividade dos inibidores contra um painel de 40 quinases representando diferentes ramos na grande família de quinases. Resultados preliminares sugerem que essas quinases estão envolvidas no processo de regulação e remodelagem da cromatina. Os protótipos para o desenvolvimento dos inibidores para SLK e PRP4B serão o esqueleto maleimídico e o composto guia previamente publicado, respectivamente. Essas séries serão avaliadas através de estudos de REA e da co-cristalização com a proteína-alvo e serão, assim, otimizadas. A avaliação da atividade biológica será realizada por ensaios bioquímicos e celulares. Este projeto será desenvolvido dentro do altamente produtivo consórcio SGC-Unicamp (Structural Genomics Corsortium), o qual tem por objetivo acelerar a descoberta de sondas químicas com função de inibidores de quinases. Nós esperamos gerar inibidores químicos altamente seletivas e publicá-los no contexto de ciência aberta (open science) do SGC (PITE FAPESP 2013/50724-5).

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SERAFIM, RICARDO A. M.; DE SOUZA GAMA, FERNANDO H.; DUTRA, LUIZ A.; DOS REIS, CAIO V.; VASCONCELOS, STANLEY N. S.; SANTIAGO, ANDRE DA SILVA; TAKARADA, JESSICA E.; DI PILLO, FULVIA; AZEVEDO, HATYLAS; MASCARELLO, ALESSANDRA; ELKINS, JONATHAN M.; MASSIRER, KATLIN B.; GILEADI, OPHER; GUIMARAES, CRISTIANO R. W.; COUNAGO, RAFAEL M. Development of Pyridine-based Inhibitors for the Human Vaccinia-related Kinases 1 and 2. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 10, n. 9, p. 1266-1271, SEP 2019. Citações Web of Science: 0.

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