Novas abordagens para inibidores de proteínas quinases MRCKa, MRCKb E MRCKg

Resumo

Proteínas quinases são uma família de enzimas intimamente envolvidas no controle de uma variedade de processos biológicos. Sua atividade catalítica compreende na transferência de um grupo fosfato da adenosina trifosfatada (ATP) para substratos proteicos contendo resíduos de aminoácidos tirosina, serina e/ou treonina. Para entender a função de cada uma das ~500 quinases e seu efeito nos substratos, pesquisadores tem usado abordagens genéticas de forma a inibir a ação de quinases. Uma das classes de quinases menos estudas são as MRCKs, que estão envolvidas no processo de regulação do citoesqueleto actomiosina, necessário no processo associado com a invasão e metástase celular. Neste projeto usaremos a química medicinal como estratégia para inibição química, a fim de investigarmos o significado terapêutico das quinases subexploradas MRCKa, MRCKb, MRCKg (DMPK2). Nosso objetivo será planejar e sintetizar moléculas que possam interagir de forma potente e seletiva com as quinases MRCKs, a fim de compreender seu papel biológico. Nos últimos seis meses, iniciamos testes de ligação em proteínas para candidatos a inibidores de quinases MRCKs e selecionamos potenciais candidatos químicos. Com base nessa triagem, supomos que os derivados pteridínicos e piralozo[3,4-d]pirimidínicos podem atuar como inibidores potentes e seletivos para as quinases MRCKs. A biblioteca de compostos será avaliada através de estudos de relação estrutura-atividade e da co-cristalização com a proteína alvo. Após otimização, os compostos líderes serão avaliados por ensaios biológicos in vitro e em linhagens de células. A seletividade dos compostos líderes será investigada frente a um painel de quinases, cobrindo diferentes ramos no kinoma. Todo o projeto será desenvolvido nos laboratórios do Structural Genomics Consortium (SGC-FAPESP@Unicamp). A síntese dos compostos será feita em estreita interação com a equipe de biologia estrutural, para assim acelerar a descoberta de inibidores de proteínas quinases. Como resultado do projeto, pretendemos gerar potenciais candidatos a sondas químicas e publicá-los no contexto de ciência aberta. (AU)