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| Autor(es): Mostrar menos - |
Lima, Marilia N. N.
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Cassiano, Gustavo C.
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Tomaz, Kaira C. P.
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Silva, Arthur C.
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Sousa, Bruna K. P.
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Ferreira, Leticia T.
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Tavella, Tatyana A.
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Calit, Juliana
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Bargieri, Daniel Y.
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Neves, Bruno J.
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Costa, Fabio T. M.
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Andrade, Carolina Horta
Número total de Autores: 12
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| Tipo de documento: | Artigo Científico |
| Fonte: | RONTIERS IN CHEMISTR; v. 7, p. 14-pg., 2019-11-21. |
| Resumo | |
Malaria is a tropical infectious disease that affects over 219 million people worldwide. Due to the constant emergence of parasitic resistance to the current antimalarial drugs, the discovery of new antimalarial drugs is a global health priority. Multi-target drug discovery is a promising and innovative strategy for drug discovery and it is currently regarded as one of the best strategies to face drug resistance. Aiming to identify new multi-target antimalarial drug candidates, we developed an integrative computational approach to select multi-kinase inhibitors for Plasmodium falciparum calcium-dependent protein kinases 1 and 4 (CDPK1 and CDPK4) and protein kinase 6 (PK6). For this purpose, we developed and validated shape-based and machine learning models to prioritize compounds for experimental evaluation. Then, we applied the best models for virtual screening of a large commercial database of drug-like molecules. Ten computational hits were experimentally evaluated against asexual blood stages of both sensitive and multi-drug resistant P. falciparum strains. Among them, LabMol-171, LabMol-172, and LabMol-181 showed potent antiplasmodial activity at nanomolar concentrations (EC50 <= 700 nM) and selectivity indices >15 folds. In addition, LabMol-171 and LabMol-181 showed good in vitro inhibition of P. berghei ookinete formation and therefore represent promising transmission-blocking scaffolds. Finally, docking studies with protein kinases CDPK1, CDPK4, and PK6 showed structural insights for further hit-to-lead optimization studies. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 17/02353-9 - Bioinformática, Quimiogenômica e Quimioinformática aplicados à Descoberta de Novos Fármacos e Produtos Biotecnológicos |
| Beneficiário: | Fabio Trindade Maranhão Costa |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Brasil |
| Processo FAPESP: | 18/05926-2 - Triagem virtual e validação experimental de inibidores da CK1 (caseína quinase 1) de Plasmodium spp. com potencial antimalárico |
| Beneficiário: | Kaira Cristina Peralis Tomaz |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Mestrado |
| Processo FAPESP: | 13/13119-6 - Biologia celular e genética molecular de hemoparasitas |
| Beneficiário: | Daniel Youssef Bargieri |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores |
| Processo FAPESP: | 18/24878-9 - Pesquisa de compostos bloqueadores da transmissão de Plasmodium usando novos modelos experimentais |
| Beneficiário: | Juliana Calit Paim |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado Direto |
| Processo FAPESP: | 18/07007-4 - Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo |
| Beneficiário: | Elizabeth Bilsland |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 15/20774-6 - Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax. |
| Beneficiário: | Gustavo Capatti Cassiano |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Processo FAPESP: | 12/16525-2 - Plasmodium vivax: patogênese e infectividade |
| Beneficiário: | Fabio Trindade Maranhão Costa |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Temático |
| Processo FAPESP: | 17/18611-7 - Desenvolvimento de novas ferramentas para busca e validação de alvos moleculares para terapia contra Plasmodium vivax |
| Beneficiário: | Fabio Trindade Maranhão Costa |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Temático |