Unveiling the Antiviral Capabilities of Targeting Human Dihydroorotate Dehydrogenase against SARS-CoV-2

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Purificacao, Aline D. ; Silva-Mendonca, Sabrina ; Cruz, Luiza V. ; Sacramento, Carolina Q. ; Temerozo, Jairo R. ; Fintelman-Rodrigues, Natalia ; de Freitas, Caroline Souza ; Godoi, Bruna Fleck ; Vaidergorn, Miguel Menezes ; Leite, Juliana Almeida ; Alvarez, Luis Carlos Salazar ; Freitas, Murillo V. ; Silvac, Meryck F. B. ; Martin, Bianca A. ; Lopez, Renata F. V. ; Neves, Bruno J. ; Costa, Fabio T. M. ; Souza, Thiago M. L. ; Emery, Flavio da Silva ; Andrade, Carolina Horta ; Nonato, M. Cristina

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: ACS OMEGA; v. 9, n. 10, p. 13-pg., 2024-02-28.

Resumo

The urgent need for effective treatments against emerging viral diseases, driven by drug-resistant strains and new viral variants, remains critical. We focus on inhibiting the human dihydroorotate dehydrogenase (HsDHODH), one of the main enzymes responsible for pyrimidine nucleotide synthesis. This strategy could impede viral replication without provoking resistance. We evaluated naphthoquinone fragments, discovering potent HsDHODH inhibition with IC50 ranging from 48 to 684 nM, and promising in vitro anti-SARS-CoV-2 activity with EC50 ranging from 1.2 to 2.3 mu M. These compounds exhibited low toxicity, indicating potential for further development. Additionally, we employed computational tools such as molecular docking and quantitative structure-activity relationship (QSAR) models to analyze protein-ligand interactions, revealing that these naphthoquinones exhibit a protein binding pattern similar to brequinar, a potent HsDHODH inhibitor. These findings represent a significant step forward in the search for effective antiviral treatments and have great potential to impact the development of new broad-spectrum antiviral drugs. (AU)

• Processo FAPESP: 20/05369-6 - Estratégia acelerada por inteligência artificial para reposicionamento de fármacos contra COVID-19
• Beneficiário: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/10084-3 - Desenvolvimento de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase para a descoberta de candidatos terapêuticos para Doença de Chagas
• Beneficiário: Bruna Fleck Godoi
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 20/06190-0 - Reposicionamento de fármacos e busca de inibidores seletivos para a enzima diidroorotato desidrogenase humana como uma estratégia no combate a COVID-19
• Beneficiário: Maria Cristina Nonato
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/13237-5 - Busca por inibidores da enzima Diidroorotato Desidrogenase Humana como uma estratégia inovadora no combate à COVID-19
• Beneficiário: Aline Dias da Purificação
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado