Discovery of Non-Covalent Inhibitors for SARS-CoV-2 PLpro: Integrating Virtual Screening, Synthesis, and Experimental Validation

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Sousa, Bruna K. P. ; Mottin, Melina ; Seanego, Donald ; Jurisch, Christopher D. ; Rodrigues, Beatriz S. A. ; da Silva, Veronica L. S. ; Andrade, Milene Aparecida ; Morais Jr, Gilberto S. ; Boerin, Diogo F. ; Froes, Thamires Q. ; Motta, Flavia Nader ; Nonato, M. Cristina ; Bastos, Izabela D. M. ; Chibale, Kelly ; Gessner, Richard K. ; Andrade, Carolina Horta

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: ACS Medicinal Chemistry Letters; v. N/A, p. 10-pg., 2024-12-02.

Resumo

The SARS-CoV-2 pandemic has significantly challenged global public health, highlighting the need for effective therapeutic options. This study focuses on the papain-like protease (PLpro) of SARS-CoV-2, which is a critical enzyme for viral polyprotein processing, maturation, and immune evasion. We employed a combined approach that began with computational models in a virtual screening campaign, prioritizing compounds from our in-house chemical library against PLpro. Out of 81 virtual hits evaluated through enzymatic and biophysical assays, we identified a modest inhibitor featuring a naphthyridine core with an IC50 of 73.61 mu M and a K i of 22 mu M. Expanding our exploration, we synthesized and assessed 30 naphthyridine analogues, three of which emerged as promising noncovalent, nonpeptidomimetic inhibitors with IC50 values between 15.06 and 51.81 mu M. Furthermore, in vitro ADMET assays revealed these compounds to possess moderate aqueous solubility, low cytotoxicity, and high microsomal stability, making them excellent candidates for further development targeting SARS-CoV-2 PLpro. (AU)

• Processo FAPESP: 21/13237-5 - Busca por inibidores da enzima Diidroorotato Desidrogenase Humana como uma estratégia inovadora no combate à COVID-19
• Beneficiário: Aline Dias da Purificação
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 20/06190-0 - Reposicionamento de fármacos e busca de inibidores seletivos para a enzima diidroorotato desidrogenase humana como uma estratégia no combate a COVID-19
• Beneficiário: Maria Cristina Nonato
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 22/15854-4 - Busca e caracterização de inibidores da enzima papain-like protease (PL-Pro) de SarS-Cov-2
• Beneficiário: Diogo Fernandes Boerin
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 20/05369-6 - Estratégia acelerada por inteligência artificial para reposicionamento de fármacos contra COVID-19
• Beneficiário: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/10084-3 - Desenvolvimento de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase para a descoberta de candidatos terapêuticos para Doença de Chagas
• Beneficiário: Bruna Fleck Godoi
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado