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de Queiroz, Gustavo Nery ; Lima, Keli ; Cipelli, Marcella ; Tomaz, Victoria ; Cortez, Luiz Gustavo Ferreira ; Silvad, Marina de Franca Basto ; Guedes, Rafael Lucas Muniz ; Campregher, Paulo Vidal ; Rego, Eduardo Magalhaes ; Camara, Niels Olsen Saraiva ; Costa-Lotufo, Leticia Veras ; Machado-Neto, Joao Agostinho

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE; v. 1872, n. 1, p. 12-pg., 2025-10-02.

Resumo

Acute myeloid leukemia (AML) often develops resistance to the BCL2 inhibitor venetoclax through metabolic reprogramming. This study established acquired venetoclax-resistant AML models (MV4-11VR and MOLM13VR) to explore resistance mechanisms and therapeutic strategies. Cell viability and apoptosis assays revealed robust acquired resistance to venetoclax upon intermittent drug exposure. Metabolic profiling revealed distinct adaptations: MV4-11VR cells favored glycolysis, while MOLM-13VR cells increased oxidative phosphorylation. Proteomic analysis supported these findings, showing pathway enrichment for carbohydrate metabolism in MV4-11VR and aerobic energy production in MOLM-13VR. Despite these differences, both models shared hyperactivation of the PI3K/AKT/mTOR pathway, as shown by RPS6 hyperphosphorylation. Apoptotic regulation also diverged between the cellular models in relation to modulated BCL2-related genes and activation of the MAPK signaling pathway. Targeting these metabolic changes with metformin (a mitochondrial complex I inhibitor) or KPT-9274 (a NAMPT inhibitor) re-sensitized resistant cells to venetoclax. Combination treatments showed strong synergy and near-complete cell elimination. These results highlight metabolic reprogramming as a heterogeneous but targetable resistance mechanism and support combining metabolic inhibitors with BCL2 blockade to treat refractory AML. (AU)

• Processo FAPESP: 23/07482-2 - Detecção de estressores extra e intracelulares por células renais e imunes: novos insights sobre recepção e transdução de sinais e sua relevância para a compreensão de doenças renais
• Beneficiário: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 23/01331-2 - Investigação de potenciais alvos moleculares em modelos de leucemias mieloide aguda com resistência adquirida ao venetoclax.
• Beneficiário: Gustavo Nery de Queiroz
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 23/08735-1 - Rede ProspecMar: prospecção de recursos naturais marinhos
• Beneficiário: Leticia Veras Costa Lotufo
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa BIOTA - Temático
• Processo FAPESP: 23/12246-6 - Avaliação dos efeitos antineoplásicos do inibidor multiquinase AD80 em neoplasias hematológicas com ativação constitutiva de vias tirosina-quinase
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/11606-3 - Investigação dos efeitos antineoplásicos de novos inibidores de PIP4K2 e HDAC em neoplasias hematológicas
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 24/02796-1 - Prospecção de biomarcadores de resposta à agentes antineoplásicos e correlação molecular e clínico-laboratorial em leucemia linfoblástica aguda utilizando plataforma ex vivo
• Beneficiário: Keli Cristina de Lima
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado