Ação de metaloproteinases/disintegrinas no perfil de expressão gênica de mediadores inflamatórios de células endoteliais

Resumo

As manifestações locais dos acidentes causados por serpentes do gênero Bothrops são caracterizadas por uma resposta inflamatória aguda, apresentando dor e edema persistentes no local da picada e de intensidade variável. A soroterapia com antiveneno poliespecífico se mostra ineficiente em neutralizar os efeitos locais dos acidentes botrópicos. Dentre todas as toxinas presentes no veneno botrópico, as SVMPs (Snake Venom Metalloproteinases) são uma classe de toxinas-chave envolvidas em sua patogênese. Estudos sobre a atividade inflamatória de SVMPs vem sendo realizados por nosso grupo desde 1996, e como modelo utilizamos a jararagina, purificada à partir do veneno de Bothrops jararaca. A resposta inflamatória da jararagina é caracterizada por acúmulo de leucócitos no tecido sub-cutâneo murino, com predomínio de neutrófilos, aumento na transcrição de mRNA que codifica para IL-1b, IL-6 e TNF-a. Estudos já realizados com a jararagina por nosso grupo, ou mesmo com outras metaloproteinases de venenos, demonstram claramente o papel destas moléculas como ativadores celulares, capazes de desencadear respostas como apoptose e inflamação, envolvendo complexas vias de sinalização celular. Entretanto, é importante entender a participação dos diferentes domínios estruturais das metaloproteinases/disintegrinas nestes processos, para uma melhor compreensão do seu mecanismo de ação. O nosso laboratório vem trabalhando com diferentes metaloproteinases provenientes de venenos de serpentes do gênero Bothrops, tanto na forma nativa, como na forma recombinante. Possuímos como modelo para estudar o potencial inflamatório das SVMPs, além da jararagina, a jararagina-C (domínios tipo-disintegrina e rico em cisteínas), também isolada do veneno de Bothrops jararaca, a BnP1 (SVMP PI) isolada do veneno de Bothrops neuwiedi, e a GST-Insularina (domínios disintegrina e rico em cisteínas) clonada à partir da glândula de veneno de serpentes de Bothrops insularis (AU)