Análise dos genes SHH, GLI2 e BMP4 em pacientes com hipopituitarismo e/ou defeitos de linha média cerebral

Resumo

O hipopituitarismo, síndrome clínica resultante da deficiência dos hormônios hipofisários, pode ocorrer em pacientes com defeito de linha média cerebral. As malformações podem ser geneticamente determinadas ou adquiridas. Dentre os defeitos de linha média cerebral associados ao hipopituitarismo, destacam-se a holoprosencefalia, a displasia septo-óptica e anomalias do corpo caloso. Defeitos de linha média cerebral foram associados a mutações nos genes Sonic Hedgehog (SHH), Gli-kruppel family member 2 (GLI2) e Bone Morphogenetic Protein 4 (BMP4), os quais estão implicados no desenvolvimento precoce do sistema nervoso central. O presente estudo se propõe a avaliar os casos de hipopituitarismo congênito associados ou não a defeitos de linha média atendidos no HCFMRP-USP. Realizamos a pesquisa da presença de mutações e polimorfismos nos genes SHH, GLI2 e BMP4, em pacientes com diagnóstico de hipopituitarismo e/ou defeitos da linha média cerebral. Avaliamos também a prevalência de hipopituitarismo nos mesmos pacientes e, adicionalmente, verificamos a progressão da falência hipofisária em um grupo de pacientes com defeitos da linha média previamente avaliados. Até o momento foram avaliados 118 pacientes, sendo 62 pacientes com hipopituitarismo congênito sem causa definida, 15 com holoprosencefalia, 32 com displasia septo-óptica e 9 anomalia de corpo caloso. O diagnóstico de hipopituitarismo foi realizado pela história clínica, exame físico e testes laboratoriais clássicos para deficiências hormonais. Os pacientes foram submetidos à RNM para avaliar as alterações neurorradiológicas. Para a análise genética, as regiões codificadoras dos genes SHH, GLI2 e BMP4 estão sendo amplificadas por PCR utilizando primers específicos. Até o momento a análise do gene SHH e do GLI2 foi realizada parcialmente. No gene GLI2, foram detectadas as mutações contíguas (p.M1444I; p.L1445F) em 3 pacientes com hipopituitarismo congênito sem defeito da linha média. Em um paciente com HPE familiar foi detectada a mutação p.Y174X no gene SHH. As análises de segregação familiar e estudos in vitro para verificar as consequências funcionais das mutações encontradas ainda não foram realizadas. Adicionalmente foram encontrados vários polimorfismos, alguns já descritos na literatura e outros ainda não relatados. (AU)