Alterações genômicas em pacientes e seus familiares com a síndrome do câncer colorretal hereditário

Resumo

O câncer colorretal (CCR) é um dos tumores mais comuns em todo o mundo e representa a quarta maior causa de mortalidade por câncer. O desenvolvimento de tumores colorretais é resultado da interação complexa entre fatores genéticos e ambientais. Aproximadamente de 20 a 30% de todos os casos de CCR apresentam um componente hereditário, mas estima-se que apenas 5% são explicados por mutações em genes conhecidos de alta penetrancia. A Síndrome de Lynch representa a síndrome hereditária mais comum de CCR e é causada por mutações em genes de reparo a erros de pareamento (Mismatch repair genes - MMR), principalmente em MLH1 e MSH2. Pacientes com esta síndrome apresentam um risco estimado de 50-80% de desenvolver CCR ao longo da vida, assim como um risco de 30% de desenvolver outro tumor primário em 10 anos. Os critérios de Amsterdam e Bethesda foram desenvolvidos para identificar famílias com a Síndrome de Lynch. Aproximadamente 50% das famílias que preenchem os critérios rigorosos de Amsterdam não apresentam mutações germinativas nos genes de reparo MMR, sugerindo o envolvimento de outros fatores genéticos pouco compreendidos estão associados com a predisposição ao CCR nestas famílias. Recentemente, novas metodologias, como a técnica de hibridação genômica comparativa baseada em arrays (aCGH), revelaram variações estruturais extensas, denominadas de CNVs (variações do número de cópias), que cobrem em torno de 13% do genoma e desempenham um papel significativo na variação fenotípica dos seres humanos. Mutações em algumas raras CNVs constitucionais podem afetar genes ou vias importantes associadas ao câncer, oferecendo uma explicação para famílias com alto risco de câncer. Em CCR, a análise global de CNVs germinativas em pacientes e parentes próximos pode levar ao descobrimento de novos alvos envolvidos na predisposição a este tumor. Neste projeto serão analisados pacientes com a síndrome de Lynch (e em casos específicos seus familiares) negativos para mutações patogênicas nos genes MMR, por aCGH com o objetivo de identificar alterações genômicas que possam estar associadas a predisposição ao CCR. Pretende-se com isso, contribuir para o entendimento das bases genéticas que predispõem a um aumento do risco de CCR nestas famílias. (AU)