Má-adaptação como subproduto da adaptação: um estudo em escala genômica

Resumo

Os recentes scans genômicos baseados na comparação de taxas de substituição não-sinônimas e sinônimas (dN/dS), assim como estudos comparando polimorfismo e divergência, possibilitam a compreensão do impacto da seleção ao longo de todo o genoma. Tornou-se claro, então, que a seleção positiva foi comum na linhagem humana, para regiões codificadoras e não-codificadoras. A seleção não atua independentemente sobre locos ligados: sua eficiência está diretamente relacionada à taxa de recombinação. Mutações levemente deletérias, quando ligadas geneticamente a variantes vantajosas, terão probabilidade de fixação maior do que a esperada sob o modelo neutro. Em alguns organismos, há evidências de que genes sujeitos à seleção purificadora se concentram principalmente nas regiões de baixa recombinação e de que a pressão seletiva sobre regiões codificadoras interfere na eficiência da seleção em regiões adjacentes. Uma vez que os eventos de seleção positiva foram comuns em nossa linhagem e que seleção sobre um gene ou região do genoma tem o potencial de afetar regiões adjacentes, isso nos levou à predição de que regiões dentro de genes selecionados ou próximas a eles terão taxas de evolução mal-adaptativa aumentadas. No presente projeto propomos testar essa predição. Nossa estratégia consiste em definir classes de eventos com alta probabilidade de serem deletérios. Essas incluem mutações sinônimas que resultem em códons sub-ótimos, e mutações de perda de função em elementos regulatórios de transcrição ou splicing. Tendo definido quais mutações são deletérias, iremos então comparar suas taxas de substituição entre locos selecionados e não-selecionados, ou entre locos que estão ou não ligados a locos selecionados. Faremos essas comparações usando testes derivados do McDonald-Kreitman, que permitem comparações entre polimorfismos e divergência. Utilizaremos dados de polimorfismo do Projeto dos 1000 genomas e dados de divergência entre humanos e espécies de mamíferos. (AU)