Avaliação dos mecanismos envolvidos na vasodilatação dependente do endotélio em aorta de camundongos tratados com isoproterenol

Resumo

A estimulação aguda dos receptores beta-adrenérgicos (beta-AR) nos vasos sanguíneos induz vasodilatação via ativação da proteína quinase A (PKA) e/ ou síntese e liberação de óxido nítrico (NO). Microdomínios na membrana plasmática das células endoteliais ricos em colesterol e caveolina (cav)-1, as cavéolas, têm a capacidade de modular a atividade da óxido nítrico sintase (NOS), assim como a atividade dos receptores beta-AR. Resultados preliminares demonstraram que aortas provenientes de animais nocautes para o receptor beta1-AR apresentam prejuízo no relaxamento dependente do endotélio induzido pela acetilcolina (ACh), sem alteração na resposta vasodilatadora a doadores de óxido nítrico (NO), quanto comparado aos animais controle, demonstrando a presença de disfunção endotelial nessa artérias. Já é bem conhecido que a hiperestimulação dos receptores beta-AR induz hipertrofia cardíaca, e, a utilização de um agonista beta-AR não-seletivo, o isoproterenol (ISO), reproduz experimentalmente esse efeito. Em aorta de ratos e camundongos tratados com ISO, observa-se uma elevação da contração a fenilefrina, estresse oxidativo e síntese de fatores pró-inflamatórios, além do aumento na expressão protéica das isoformas endotelial e neuronal da NOS (eNOS e nNOS, respectivamente) e da cav-1, sem alteração da vasodilatação dependente de endotélio via ACh. Esses resultados indicam a cav-1 como um atenuador da função da eNOS. Porém, não há estudos funcionais que demonstrem essa associação, nem quais os subtipos de receptores beta-AR estão envolvidos nessa resposta. Além disso, demonstramos que o tratamento com ISO melhora o prejuízo na vasodilatação à ACh observada em aorta de camundongos nocaute para o receptor beta1-AR. Assim, esses dados sugerem a hipótese de uma interação entre cavéola, síntese de NO, e o receptor beta1-AR associado aos efeitos da hiperativação dos receptores beta-AR pelo ISO. Assim, o presente projeto investigará: 1) os mecanismos associados à disfunção endotelial presente nas aortas dos camundongos nocaute beta1-AR; e 2) a contribuição das cavéolas na modulação da vasodilatação à acetilcolina observada em aorta de animais tratados com ISO, enfatizando na investigação do papel do receptor beta1-AR.