Papel dos receptores beta1-, beta2- e beta3-adrenergicos nas alterações de função vascular e síntese de citocinas pró-inflamatórias induzidas pelo tratamento com isoproterenol em camundongos

Resumo

A estimulação crônica dos receptores beta-adrenérgicos (B-AR) está envolvida na fisiopatologia de diversas doenças que acometem o sistema cardiovascular. Além do mais, o uso de antagonistas seletivos de B-AR tem amplo uso na clínica no tratamento de doenças como a insuficiência cardíaca. Experimentalmente, a estimulação crônica dos B-AR pode ser simulada pela administração contínua diária de isoproterenol (ISO), um agonista B-AR não-seletivo. Em aorta de ratos, nosso laboratório demonstrou que o tratamento com ISO causa um aumento da resposta contrátil à fenilefrina, que parece ser dependente do endotélio e, da redução na biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) via um aumento da geração do ânion superóxido. Além disso, em trabalho recente, demonstramos que há aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias em aorta de ratos após hiperativação dos B-AR. Entretanto, ainda não se sabe quais subtipos de B-AR estão envolvidos nas alterações vasculares, tanto funcionais como moleculares induzidas pelo tratamento com ISO. Assim, é objetivo desse estudo investigar quais os subtipos de B-AR estão envolvidos nos efeitos vasculares do tratamento com ISO. Para tal, neste projeto será realizado o tratamento com ISO, por 7 dias, em camundongos knock-out para os subtipos B1, B2 e B1/B2-AR. Funcionalmente, avaliar-se-á a reatividade vascular na aorta desses animais, com enfoque na função endotelial, no envolvimento do NO e do ânion superóxido. O estresse oxidativo local será avaliado pela marcação fluorescente à hidroetidina nas aortas in situ. Além do mais, em nível molecular, será investigada a expressão protéica de marcadores inflamatórios (interleucinas-1B e -6, fator de necrose tumoral-alfa e a subunidade p65 do fator de transcrição nuclear NF-kB), da síntase do NO (isoformas endotelial, neuronal e induzível), da superóxido dismutase, das proteínas Gs alfa e Gi alfa, e dos receptores B1-, B2- e B3-AR na aorta. (AU)