Possíveis mecanismos neuroinflamatórios envolvidos nos déficits de extinção da resposta de medo condicionada após exposição de roedores a um predador: papel do sistema endocanabinoide

Resumo

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é uma desordem de ansiedade que pode se desenvolver após exposição a um evento traumático. Dentre os fatores fisiopatológicos envolvidos na sua gênese, propõem-se alterações em processos de medo condicionado (MC), em que suas manifestações são exageradas e resistentes à extinção. A etiologia e a manutenção desta resposta têm sido relacionadas à alteração de múltiplos sistemas, incluindo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, neurotransmissores como a serotonina, glutamato, endocanabinoides e óxido nítrico. Como estes fatores interagem para produzir este quadro complexo, no entanto, permanece pouco compreendido. Uma proposta recente é de que fatores imunológicos poderiam estar envolvidos, visto que a exposição a estressores severos, ao promover ativação da micróglia e do fator de transcrição NF-º², induziria a expressão, liberação e atividade de diversos mediadores inflamatórios, como glutamato, óxido nítrico e citocinas, que poderiam induzir alterações neuroplásticas responsáveis pelo desenvolvimento do TEPT. Dentre os modelos animais propostos para o TEPT há a exposição de ratos a um predador natural (gato). Este procedimento promove, na maior parte dos animais (mas não em todos) várias alterações observadas em TEPT, como aumento do MC ao contexto (MCC) e prejuízos na extinção dessa memória aversiva. O objetivo deste projeto é investigar um possível envolvimento de mecanismos imunológicos no desenvolvimento de alterações comportamentais relacionadas ao TEPT. Iremos testar as hipóteses de que 1. animais que apresentarem comportamento de medo frente ao gato apresentarão ativação da micróglia e déficits de extinção no MCC, associados à redução no aumento de níveis de corticosterona e de outros mecanismos regulatórios, e ativação de mecanismos inflamatórios em estruturas envolvidas no controle da resposta ao estresse, bem como redução nos níveis plasmáticos de triptofano e aumento de seus metabólitos tóxicos, ambos decorrentes da ativação da enzima IDO. Os animais que não apresentarem medo frente ao gato não apresentarão tais alterações. 2. Considerando as evidências de que facilitação da neurotransmissão mediada por endocanabinoides atenua o desenvolvimento de TEPT, verificaremos se aumento desta sinalização atenuará as alterações comportamentais, imunológicas e neuro-hormonais induzidas pelo modelo. Uma droga que facilita a neurotransmissão pela serotonina será utilizada como controle positivo na atenuação das alterações comportamentais.