BLOQUEIO SIMULTÂNEO DA ANGIOGÊNESE PELAS VIAS DE SINALIZAÇÃO PI3K E MAPK/AKT/mTOR APÓS TRATAMENTO COM METFORMINA E LY294002 NO CÂNCER DE MAMA

Resumo

A hipóxia é um conhecido fator adverso ao tratamento do câncer, capaz de ativar as vias de sinalização PI3K e MAPK/Akt/mTOR, as duas principais vias envolvidas no processo de angiogênese que é regulado por inúmeros fatores, sendo os mais importantes o Fator Induzido por Hipóxia-1 (HIF-1) e o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). O fator de transcrição HIF -1± é o regulador central da resposta fisiopatológica das células à situações de hipóxia, capaz de ativar a transcrição do VEGF, que por sua vez, promove a angiogênese através da sua capacidade de estimular o crescimento, migração e invasão de células endoteliais. Nesse sentido, diversas pesquisas têm como foco desenvolver estratégias de tratamento que possam intervir nas vias de sinalização PI3K-MAPK/Akt/mTOR na tentativa de inibir a progressão tumoral. Alguns trabalhos demonstram que o tratamento com metformina inibe o crescimento celular através da via de sinalização MAPK/Akt/mTOR e que LY294002 possui propriedades anti-angiogênicas capaz de bloquear a via de sinalização PI3K/Akt em situações de hipóxia, diminuindo a liberação de fatores de crescimento como o VEGF. No entanto, pouco se sabe quanto à influência do tratamento com metformina em combinação com o LY294002 na angiogênese, principalmente no câncer de mama. Assim, o objetivo desse estudo é avaliar o tratamento com metformina e com LY294002 na angiogênese tumoral como estratégia terapêutica nas neoplasias mamárias, em um estudo in vitro e in vivo. A expressão gênica e proteica do HIF-1± e VEGF será verificada por qPCR e imuno-histoquímica, respectivamente, a distribuição das células nas fases do ciclo celular e a apoptose por citometria de fluxo, a expressão das proteínas envolvidas nas vias de sinalização PI3K-MAPK/Akt/mTOR por Antibody Array e a angiogênese através da imunomarcação do marcador de células endoteliais CD31. Os resultados obtidos poderão fornecer indícios para a utilização da metformina associada ou não ao inibidor LY294002 como agentes terapêuticos no câncer de mama.