Efeito sinérgico do Acetato de Abiraterona e do inibidor da PI3K/mTORC1/2 (NVP-BEZ235) sobre a carcinogênese induzida na próstata de ratos

Resumo

O câncer de próstata é uma doença relacionada ao sistema endócrino e impulsionada por andrógenos e assim a privação androgênica tem sido empregada como o principal tratamento para redução significativa destes tumores. O antiandrógeno acetato de abiraterona, inibidor da enzima CYP17 tem sido aplicado para tratamento de estágios avançados da doença. No entanto seu uso pode desencadear mecanismos de resistência à droga requerendo tratamentos adicionais para o controle da progressão da doença. Nesse sentido a associação dessa terapia com drogas inibidoras de vias relacionadas com a progressão da carcinogênese prostática, como a da PI3K/Akt, parece uma estratégia alternativa e efetiva para o tratamento da doença. Assim, o objetivo do presente projeto é avaliar o efeito isolado e combinado do acetato de abiraterona e do inibidor de PI3K/mTORC1/2 (NVP-BEZ235) sobre a carcinogênese prostática. Para tanto, serão utilizados 60 ratos machos da linhagem Fischer 344 com 12 semanas de idade, os quais receberão doses diárias subcutâneas de 100mg/Kg de Cipionato de Testosterona por 3 dias consecutivos. Posteriormente, serão anestesiados para inoculação do carcinógeno N-metil-N-nitrosouréia (15 mg/Kg) na cápsula do lobo ventral prostático. Uma semana após a administração do carcinógeno os animais receberão doses subcutâneas de 5mg/Kg de Cipionato de Testosterona duas vezes por semana durante 120 dias. Após a indução tumoral os animais serão submetidos a exames ultrassonográficos para verificar a existência de lesões prostáticas e então divididos aleatoriamente nos seguintes grupos: (I) Animais controle que receberão injeções subcutâneas de óleo mineral e/ou solução fisiológica via gavagem diariamente por 30 dias; (AA) Animais receberão doses intraperitoneais diárias de Acetato de Abiraterona (0,5mmol/kg/dia) por 30 dias; (BEZ) Animais receberão diariamente NVP-BEZ 235 (45mg/kg/dia) via gavagem por 30 dias; (AA+BEZ) Animais receberão doses diárias de Acetato de Abiraterona e NVP-BEZ 235 por 30 dias. Ao fim do período experimental, amostras do lobo ventral prostático de todos os animais serão coletadas e submetidas às análises histopatológicas, imunohistoquímicas, Western Blotting e expressão gênica por RT-qPCR de marcadores e genes chaves envolvidos com vias de sinalização ativadas durante a carcinogênese prostática.