Neuropatia retardada induzida por organofosforados: estudo in vitro dos mecanismos de neurotoxicidade do organofosforado triclorfom e estratégias de neuroproteção

Resumo

Os praguicidas organofosforados (OPs) são amplamente utilizados na indústria química e na agricultura em todo o mundo. Muitos deles são potenciais causadores da Neuropatia Retardada Induzida por Organofosforados (NRIOP), caracterizada pela degeneração distal de axônios do sistema nervoso central e periférico (degeneração do tipo Walleriana). Nossos estudos anteriores com OP associaram a NRIOP ao aumento do cálcio intracelular, aumento da atividade das calpaínas e inibição do crescimento de neuritos, mas os mecanismos responsáveis por esses efeitos ainda não foram elucidados. No presente estudo será utilizado um modelo celular de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) para investigação dos mecanismos de ação de (i) um praguicida potencialmente neuropático que é amplamente utilizado no país, triclorfom (dimetil 2,2,2-tricloro-1-hidroxietil fosfonato) e de (ii) compostos capazes de interferir em diferentes eventos destas vias de sinalização e, portanto, com potencial neuroprotetor. Serão avaliados os seguintes parâmetros: atividade e o envelhecimento da esterase susceptível à neuropatia (ESNp), expressão das calpaínas, concentrações intracelulares de cálcio, produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e bioenergética celular (glicose), bem como a expressão de proteínas moduladoras de inflamação (interleucinas), de neuritogênese (sinaptofisina, sinapsina I e GAP-43) e da apoptose (caspase-3). Adicionalmente, serão também investigados os possíveis efeitos neuroprotetores do (i) MDL 28170 (inibidor III de calpaínas), (ii) da amilorida (inibidor de canais de cálcio do tipo T) e do (iii) liraglutide (agonista do GLP-1 ou "Glucagon-like peptide 1") nos mecanismos induzidos pelo triclorfom. Tais informações serão úteis no melhor entendimento dos mecanismos de neurotoxicidade do triclorfom e dos organofosforados neuropáticos (OPNs), em geral, bem como no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a NRIOP. AU) (AU)