Estudo in vitro dos mecanismos de neurotoxicidade do organofosforado triclorfom: estratégias de neuroproteção

Resumo

O praguicida triclorfom (dimethyl 2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate) tem sido utilizado em larga escala na produção agrícola e também no controle de vetores transmissores de várias doenças, devido ao seu efeito inibidor da acetilcolinesterase (AChE) nos insetos. No entanto, a toxicidade deste organofosforado (OP) não se limita apenas aos insetos; efeitos irreversíveis podem ser induzidos nos seres humanos, como é o caso da Neuropatia Retardada Induzida por Organofosforados (NRIOP). Devido ao grande número de intoxicações por estes compostos, torna-se necessária a elucidação do mecanismo de degeneração celular irreversível que caracteriza a NRIOP. Sabe-se que após a intoxicação por um OP neuropático ocorre cerca de 70-80% de inibição e envelhecimento de uma esterase conhecida como esterase susceptível à neuropatia (ESNp), o que desencadeia uma série de eventos que levam à degeneração axonal do tipo Walleriana. Esta neuropatia se caracteriza por uma degeneração distal de axônios do sistema nervoso central e periférico, e ocorre 1 a 4 semanas após a exposição. Estudos anteriores associaram a NRIOP a um decréscimo no cálcio extracelular e aumento da atividade de proteases intracelulares cálcio-dependentes (calpaínas), o que sugere que após a inibição da ESNp ocorre influxo celular de cálcio. No entanto, o mecanismo e a sequência de eventos envolvidos no desenvolvimento da NRIOP permanecem indefinidos. Assim, este estudo tem como objetivo avaliar o mecanismo de toxicidade do triclorfom em modelo celular de neuroblastoma humano (SH-SY5Y), com foco nos eventos associados à entrada excessiva de cálcio na célula. Adicionalmente, serão também investigados os efeitos de compostos potencialmente capazes de interferir em algum ponto desta sequência de eventos, tais como o inibidor (III) de calpaínas MDL 28170 e o inibidor de canais de cálcio do tipo T, amilorida, como possíveis estratégias de proteção contra a NRIOP. Tais informações serão úteis no melhor entendimento destes mecanismos de neurotoxicidade dos OPs, bem como no desenvolvimento de futuras abordagens terapêuticas para a NRIOP. (AU)