Síntese e avaliação biológica de "glycoclusters" com potencial antiparasitário, antimicrobiano e antitumoral.

Resumo

Carboidratos são moléculas polifuncionais que desempenham relevante papel em diversos eventos fisiológicos e patológicos quando unidas covalentemente às proteínas ou aos lipídios, sob a forma de glicoconjugados. Dentre esses eventos, encontram-se processos de reconhecimento, diferenciação e crescimento celular, transdução de sinais, infecções por vírus, bactérias e protozoários e resposta imune. Esta diversidade de atividades torna carboidratos e glicoconjugados alvos biológicos interessantes para distintas condições patológicas, tais como câncer, doenças auto-imunes e processos infecciosos e, consequentemente para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e diagnósticas. Tal fato tem estimulado a síntese de vários tipos de glicoconjugados, tais como glicopolímeros e, mais recentemente, glycoclusters e glicodendrímeros. Os primeiros glycoclusters e glicodendrímeros foram descritos em 1993 como biomacromoléculas multivalentes sintéticas derivadas de carboidratos e capazes de mimetizar glicoconjugados no sistema biológico. As moléculas de carboidratos presentes nestas estruturas conferem alta especificidade e força de interação com proteínas reconhecedoras de carboidratos (lectinas) e com enzimas, o que explica o potencial terapêutico diversificado para estas estruturas. Adicionalmente, a estrutura ramificada destas moléculas amplia as possibilidades de exploração de multivalência e polifuncionalização, sendo descrito na literatura o emprego de reações de cicloadição azido-alcino 1,3 dipolar catalisada por cobre (I) (Copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition - CuAAC) para obtenção destas moléculas. Reações CuAAC geram o grupo triazol, cujas propriedades físico-químicas são favoráveis à descoberta de novos fármacos. Com base no interessante potencial terapêutico de glycoclusters e glicodendrímeros e na aplicabilidade de reações CUAAC, o objetivo deste trabalho é sintetizar e avaliar o potencial antiparasitário, antimicrobiano e antitumoral de glycoclusters inéditos na literatura. Estes serão obtidos a partir de reações CuAAC entre blocos de pentaeritritol e dipentaeritritila funcionalizados com grupo propargílico e carboidratos funcionalizados com grupo azido. Em função da atividade previamente descrita na literatura, os carboidratos selecionados para preparação dos glycoclusters foram (i) galactose, devido à atividade antiparasitária, (ii) neamina e azido-ciclitol, devido à ação antimicrobiana e (iii) antígenos Tn e TF e N-acetillactosamina, devido à atividade antitumoral. A avaliação biológica destes glycoclusters compreenderá ensaios de citotoxicidade celular, inibição da enzima trans-sialidase de T. cruzi, atividade tripanocida in vitro, atividade antiviral e citotoxicidade em linhagens de células tumorais.