Desenvolvimento de vetor lentiviral pCCLchim para terapia gênica de pacientes com doença granulomatosa crônica devido à deficiência da p47-phox

Resumo

O sistema NADPH oxidase é um complexo enzimático gerador de superóxido, formado por componentes de membrana, subunidades gp91-phox e p22-phox (flavocitocromo b558), e citoplasmáticos (p47-phox, p67-phox e p40-phox). Defeitos na expressão destes componentes originam a Doença Granulomatosa Crônica (DGC), imunodeficiência primária grave caracterizada pela ocorrência precoce de infecções graves e recorrentes. Até o momento, o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas tem sido o tratamento de escolha para os pacientes acometidos por esta doença, no entanto, ele só está disponível a um terço dos pacientes por questões de compatibilidade de HLA ("human leukocyte antigen"). A terapia gênica pode preencher esta lacuna de tratamento uma vez que células primárias dos pacientes podem ser geneticamente modificadas e transplantadas de volta aos mesmos pacientes doadores, com possibilidade de cura da doença. Porém, a terapia gênica para DGC com base em vetores gama-retrovirais não apresentou bons resultados. Neste contexto, pesquisas pré-clínicas evidenciam a eficácia na correção da expressão de componentes da NADPH oxidase pela substituição de vetores gama-retrovirais por lentivirais. Considerando a importância do desenvolvimento de terapia gênica efetiva para pacientes com DGC e os resultados promissores encontrados na literatura científica por meio do uso de vetores lentivirais, o presente projeto de pós-doutorado tem por objetivo o desenvolvimento de um vetor lentiviral eficaz para a correção da expressão do componente p47-phox da NADPH oxidase com base no vetor quimérico pCCLchim já bem caracterizado pelo trabalho de Santilli e colaboradores (2011).