Complexos de metais de transição multifuncionais para o tratamento e diagnóstico da Doença de Alzheimer

Resumo

Neste projeto pretendemos desenvolver compostos de metais de transição luminescentes do tipo cis-[Ru(a-diimina)2(Apy)2]2+, onde Apy= 4-aminopiridina e 3,4-aminopiridina para atuarem tanto no diagnóstico quanto no tratamento da Doença de Alzheimer (DA). A DA é uma desordem neurodegenerativa progressiva e lenta que danifica principalmente a memória e a função cognitiva em idosos. A disfunção neuronal é caracterizada pelo acúmulo do peptídeo b-amilóide no cérebro que leva à sua agregação em oligômeros e fibrilas insolúveis, resultando na formação de placas senis. Uma vez que os mecanismos detalhados que fundamentam a patogênese da DA ainda não são claros, os medicamentos disponíveis atuam no sistema colinérgico da doença pela inibição da enzima acetilcolinesterase. Estes medicamentos aliviam os sintomas, mas não curam a doença. Os compostos propostos neste projeto apresentam as características necessárias para atuarem tanto no diagnóstico quanto no tratamento da DA. A presença de um fragmento planar e hidrofóbico, {Ru(phen)}2+ e carga total positiva, são requisitos necessários para interação do complexo com o peptídeo b-amilóide. As alterações nos movimentos rotacionais e conformacionais durante o processo de agregação do b-amiloide repercutirá nas propriedades luminescentes dos complexos viabilizando o mapeamento do processo de agregação e desagregação deste peptídeo. Em adição às aminopiridinas, atuam nas células neuronais protegendo-as tanto dos efeitos excitatórios quanto da hipóxia e atuando em diferentes alvos intracelulares incluindo a inibição da enzima AChE e estresse oxidativo, e disfunção de íons Ca2+. Esperamos que a coordenação da Apy ao fragmento {Ru(phen)2}2+ potencialize o efeito terapêutico das Apy. O potencial terapêutico dos complexos propostos no avanço da neurodegeneração será investigado pela alteração da resposta luminescente do complexo com a neurotoxicidade induzida pelo peptídeo b-amilóide, ou seja, pela capacidade inibidora do complexo frente à formação do peptídeo b-amiloide e/ou pela inibição da agregação do b-amiloide. A atividade inibidora enzimática dos complexos frente à enzima acetilcolinesterase e no estresse oxidativo causado pelas espécies reativas do oxigênio também serão investigados. Os complexos propostos são convenientes para estes propósitos devido à simplicidade de síntese e à estabilidade térmica e luminescência sensível a alterações do meio. Espera-se assim, que esta pesquisa abra novas possibilidades para o controle ótico da atividade de grupos selecionados para estudos neurológicos. (AU)