Mecanismos de cardiotoxicidade da doxorrubicina em ratos Wistar e potencial cardioprotetor da Alda-1

Resumo

A cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina (DOX), antraciclina isolada da actinobacteria Streptomyces peucetius, corresponde a um dos eventos patofisiológicos mais importantes que limitam o efeito antitumoral desse composto. Sabe-se, que os aldeídos, um dos produtos da ação dos radicais reativos gerados pela DOX, atuam sobre membranas, especialmente as mitocondriais, alterando o estado redox e formando aductos com proteínas, os quais podem inibir suas atividades. Por outro lado, as aldeídos desidrogenases (ALDH2) são enzimas que atuam reduzindo esses efeitos deletérios por meio da catalização de reações para a remoção dos aldeídos tóxicos da célula. Alternativa para minimizar os efeitos adversos de quimioterápicos é a identificação de compostos que protejam as células, ou reduzam os efeitos tóxicos dos antineoplásicos. Nesse sentido, a Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-diclorobenzamida), pertencente ao grupo das chaperonas e agonista da enzima ALDH2, vem sendo testada na tentativa de reduzir a atividade cardiotóxica da DOX. Diante do exposto, este estudo propõe investigar, em ratos Wistar, possíveis mecanismos de cardiotoxicidade induzida pela DOX e o potencial cardioprotetor da ALDA-1. Para isso, serão avaliados: a expressão de genes relacionados a vias de ² oxidação de ácidos graxos poliinsaturados (PCR-array) e dos genes PPI e C1QBP relacionados a vias de toxicidade celular ligadas a canais de cálcio; as vias de morte celular induzidas pela DOX (apoptose e necrose) e a expressão dos genes BAX e BCL2; a atividade do gene ALDH2 e da respectiva enzima; os microRNAs relacionados à regulação do gene ALDH2 e dos associados às vias de morte, in silico e por qRT-PCR e danos no DNA mitocondrial. Espera-se que o conjunto de dados possa contribuir para a elucidação do potencial cardiotóxico da DOX e, consequentemente, para que possam ser estabelecidas estratégias eficazes para a redução dos efeitos secundários da DOX sobre o coração. (AU)