Análise da instabilidade do genoma mitocondrial na tumorigênese e metástase do melanoma

Resumo

Melanoma é a neoplasia causada pelo acúmulo de alterações genéticas nos melanócitos. É o câncer que apresenta a maior taxa de letalidade entre os canceres de pele devido ao seu alto potencial metastático. As bases genéticas do melanoma são bem caracterizadas: mutações patogênicas na via RAF/RAS (BRAFV600E, por exemplo) combinadas com silenciamento do PTEN, induzem melanoma metastático. Além disso, vários estudos sugerem que mutações em proto-oncogenes e genes supressores tumorais tem papel importante na alteração do metabolismo de células cancerosas e na função mitocondrial. A reprogramação metabólica consiste em uma mudança metabólica nas células cancerosas, onde o ATP passa a ser produzido pela Glicólise Aeróbica, ao invés da Fosforilação Oxidativa (Efeito Warburg), resultando em um aumento na produção de lactato e sinalização de estresse mitocondrial. Adicionalmente, vários grupos mostraram que disfunção mitocondrial em fibroblastos tumorais e células estromais "alimentam" e, em seguida, induzem invasão e crescimento tumoral, modelo conhecido como Efeito Warburg Reverso. Disfunções mitocondriais tem papel central em ambos os modelos, embora os mecanismos moleculares ainda sejam desconhecidos. Resultados anteriores do colaborador externo dessa proposta mostraram que modelos animais com estresse mitocondrial apresentaram aumento tumoral. Nessa proposta, nós pretendemos avaliar como estresse no mtDNA desencadeia alterações metabólicas e de sinalização que modificam o crescimento no melanoma utilizando um modelo murino induzível de BRAFV600E /PTENnull. Os resultados dessa proposta ajudarão no entendimento dos mecanismos pelos quais a mitocôndria influencia progressão tumoral, podendo ter importantes implicações no tratamento do melanoma e de outros tipos de câncer.