Interações entre Fatores Ambientais e Polimorfismos em Genes Relacionados ao Estresse Oxidativo na Suscetibilidade das Fissuras Orais Não-Sindrômicas

Resumo

As fissuras do lábio ou palato (FL/P) representam as anomalias congênitas mais comuns da face, resultando em uma série de complicações orofaciais, comportamentais e psicossociais. Em 70% dos casos, as FL/P se apresentam isoladas, recebendo a denominação FL/P não-sindrômica (FL/PNS). As FL/PNS apresentam uma origem multifatorial e a busca pelos fatores ambientais, genéticos e epigenéticos relacionados à sua patogênese tem sido intensa nas últimas décadas. Contudo, o conhecimento neste campo é ainda limitado, em parte devido aos estudos que até pouco tempo se limitavam a avaliar os fatores ambientais e genéticos de maneira isolada. Mais recentemente os pesquisadores começaram a buscar por interações genes-fatores ambientais (princípio das doenças multifatoriais), abrindo novas perspectivas para um conhecimento mais amplo sobre os fatores etiológicos associados ao desenvolvimento das FL/PNS. Neste contexto, nosso grupo demonstrou pela primeira vez que interações entre o polimorfismo rs1801321 no gene RAD51 e o tabagismo materno durante o primeiro trimestre de gestação aumenta significantemente o risco de uma criança nascer com fissura labial com ou sem fissura palatina não-sindrômica (FL±PNS). A embriogênese é caracterizada pela ativação de um grande número de genes que asseguram a expansão das populações precursoras antes do processo de diferenciação e formação dos tecidos e órgãos. Neste contexto, espécies reativas de oxigênio (ROS), moléculas que ocorrem naturalmente e são essenciais para a vida, enquanto ao mesmo tempo são capazes de causar estresse oxidativo e participarem na patogênese de muitas doenças, são formadas. Excesso de ROS pode resultar em danos a vários componentes celulares, com ênfase as mutações no DNA. As células normais se protegem dos danos causados pelas ROS (estresse oxidativo) pela ação de enzimas neutralizadoras e agentes antioxidantes, incluindo vitaminas e minerais. Nós postulamos que a presença de fatores ambientais que acentuam o acúmulo de ROS durante a gestação (via maior produção ou menor inativação), incluindo tabaco, álcool, medicamentos, agrotóxicos, alimentação pobre em antioxidantes, hiperhomocisteinemia (decorrente de alterações na ingestão/metabolismo do ácido fólico) e doenças crônicas (todos considerados fatores de risco ambientais para as fissuras orais), em associação com variantes polimórficas nos genes que neutralizam estas espécies reativas podem estar correlacionadas com a patogênese das FL/PNS. O objetivo deste estudo é avaliar interações de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes relacionados à neutralização do estresse oxidativo (genes das famílias superóxido dismutase-SOD e paraoxonase-PON) e seus efeitos (oxaguanine glycosylase 1-OGG1) com a exposição materna a fatores ambientais de risco para o desenvolvimento das FL±PNS. Este estudo será conduzido com, pelo menos, 500 trios (pai e mãe normais e filho afetado por FL±PNS) provenientes de 5 Centros especializados no atendimento de pacientes fissurados localizados em Minas Gerais (Centro de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de Alfenas, Alfenas), Bahia (Centrinho do Hospital Santo Antonio das Obras Assistenciais Irmã Dulce, Salvador), Paraíba (Hospital Universitário Alcides Carneiro, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa), Paraná (Associação de Portadores de Fissura Lábio-Palatal, Cascavel) e Pará (Hospital Ophir Loyola, Belém). As amostras serão genotipadas pelo método de discriminação alélica com sondas fluorescentes (método Taqman SNP Genotyping Assay) e submetidas a testes de associação, incluindo os testes de desequilíbrio de transmissão alélica (aTDT) e genotípica (gTDT) e o teste de interações genes-fatores ambientais (GxA). Este estudo poderá contribuir para a melhor compreensão dos componentes etiológicos envolvidos na patogênese das FL±PNS, assim como revelar a real participação de fatores ambientais e genéticos na susceptibilidade das FL±PNS na população brasileira. (AU)