Sinalização de ADAM23 em glioblastomas e seu papel no controle da via de Wnt

Resumo

Glioblastoma Multiforme (GBM) consiste na mais frequente e letal malignidade intracraniana humana. Devido à alta taxa de recorrência, ao péssimo prognóstico e a ineficiência das terapias existentes, surge a necessidade do melhor entendimento dos mecanismos de controle da invasão em GBM para o desenvolvimento de intervenções que inibam o avanço dessa neoplasia. A família ADAM consiste em um grupo de proteínas de desintegrinas e proteases dependentes de zinco que exercem papéis fundamentais em diversos processos que contribuem para homeostase fisiológica e para diversas patologias, como o câncer. ADAM23 apresenta-se preferencialmente expressa no sistema nervoso central e possui um papel fisiológico crucial na diferenciação neuronal e no desenvolvimento cerebral. Em tecidos neoplásicos tem sido descrito o silenciamento da expressão do gene ADAM23 em uma variada gama de tumores, como: mama, pâncreas, tumores gástricos, de cabeça e pescoço, colorretais, de pulmão e tumores ósseos. Apesar da relevância da expressão de ADAM23 durante o desenvolvimento embriológico e do cérebro normal e de sua inativação durante a progressão de diferentes neoplasias, pouco se conhece sobre os mecanismos moleculares regulados por este gene. Em análises recentes, constatamos que o silenciamento do gene ADAM23 é um evento mais frequente em astrocitomas de grau IV quando comparados com pacientes com astrocitoma difusos de baixo grau ou de grau I, sugerindo que ADAM23 esteja sendo silenciado durante a progressão dos gliomas. Além disso, notamos pela primeira vez que ADAM23 inibe a invasão celular e a presença nuclear de ²-catenina em modelo de neuroesfera de GBM. Conhecendo a importância da via de Wnt para a progressão dos GBMs, somado aos nossos dados sustentando a hipótese de que ADAM23 atue como um controlador da via de Wnt, este projeto surge com o propósito de aprofundar este entendimento e estudar os mecanismos moleculares de controle do fenótipo invasivo decorrente do silenciamento de ADAM23 em GBM, com foco principal sobre a via de Wnt. (AU)