Caracterização molecular e estudo do papel funcional do gene adam23 na progressão de gliomas difusos.

Resumo

Gliomas difusos consistem nos tumores malignos cerebrais mais comuns em adultos e altamente resistentes às terapias convencionais. Os variantes mais frequentes e letais desta classe são denominados de glioblastomas (GBM), que apresentam uma natureza altamente invasiva e agressiva, o que os torna dificilmente tratáveis. A cura neurocirúrgica é um objetivo inatingível e, infelizmente, os GBM continuam sendo uniformemente fatais, independentemente do tratamento.Estudos moleculares recentes, com ênfase em alterações moleculares relevantes clinicamente e com potencial para o desenvolvimento de drogas, têm contribuído para um melhor entendimento patofisiológico e estratificação da doença. Em conjunto, estes trabalhos buscam colocar um pouco de ordem na heterogeneidade dos GBM e oferecem um pouco de esperança na possibilidade de tornar a abordagem terapêutica um pouco mais específica, baseada na classificação dos gliomas em subtipos moleculares. Somado a isso, a identificação de genes funcionalmente associados com a evolução dos gliomas, buscar associá-los a determinadas classes moleculares e demonstrar sua relevância clínica consistem em desafios imprescindíveis para o entendimento da doença e sua tradução em abordagem terapêutica. Esta é a proposta geral deste projeto e o foco de estudo é o gene denominado ADAM23.O gene ADAM23 é predominantemente expresso em cérebro normal e tem sua expressão gradualmente reduzida ao longo da progressão dos gliomas. O gene ADAM23, codifica para um membro cataliticamente inativo da família das ADAMs (do inglês, A Disintegrin And Metalloproteinase Family) e está frequentemente silenciado em diversos tipos de câncer. Neste projeto propomos estudar a função, os mecanismos e relevância clínica do gene ADAM23 para a progressão dos gliomas por meio da análise dos níveis de expressão de ADAM23 em amostras primárias de gliomas difusos e pelo do uso de small hairpin RNA (shRNA) em modelos celulares de neurosferas de amostras de GBM e através de sua inoculação in vivo. (AU)