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Relevância de ADAM23 na modulação da via de Wnt na progressão de gliomas

Processo: 14/04945-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 28 de abril de 2014
Vigência (Término): 27 de abril de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Érico Tosoni Costa
Beneficiário:Gabriela Filoso Barnabé
Supervisor no Exterior: Frank B. Furnari
Instituição-sede: Laboratório de Biologia Molecular e Genômica. Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (ILPC). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Ludwig Institute for Cancer Research, San Diego, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:11/50541-2 - Análise global da expressão gênica em subpopulações tumorais envolvida em processos de cooperação metastática, BP.PD
Assunto(s):Neoplasias   Glioma   Oncologia

Resumo

O fenótipo maligno evolui por meio de um ajuste fino de certos programas moleculares inerentes. Dentro deste contexto, o silenciamento epigenético do gene ADAM23 surge como um acontecimento recorrente em uma ampla variedade de tumores, frequentemente associado com doença metastática e/ou a progressão tumoral. Nós mostramos que os níveis de expressão de ADAM23 apresentam redução gradual durante a progressão de gliomas em comparação com amostras de cérebro normal, estando de acordo com a noção de que a redução na expressão de ADAM23 pode estar associada à ativação de programas malignos em células tumorais. Nossos dados de RNA-Seq indicam que ADAM23 knockdown ativa a via de WNT, que por sua vez atua no controle do movimento celular e determinação do destino da célula. Além disso, no nosso modelo de celular (MDA -MB- 435), as células silenciadas para ADAM23 também podem instruir células vizinhas não-silenciadas ADAM23-positivas a adquirir um fenótipo mais migratório e invasivo, por meio de uma comunicação celular dependente de óxido nítrico (NO). Então, para testar se a ativação da via de WNT dependente do silenciamento de ADAM23 acarreta em maior malignidade em glioblastomas (GBM), propomos a silenciar ADAM23 em linhagens celulares de GBM, caracterizar alguns dos principais reguladores da via de WNT por Western Blot, em seguida, usar drogas ou contruções de shRNA para ativar ou inibir reguladores específicos da cascata de sinalização de WNT. Esperamos identificar quais perturbações nas vias canônica ou não-canônica de sinalização de WNT poderiam reverter os efeitos produzidos pelo silenciamento de ADAM23, tanto os efeitos intrínsecos como os extrínsecos. Além disso, a utilização de culturas de neuroesferas obtidas a partir de gliomas pode ser um modelo interessante para verificar o fenótipo semelhante a células-tronco associado à regulação negativa de ADAM23. Alternativamente, vamos explorar a ativação de outros programas malignos no contexto heterogêneo, como Notch e Hedgehog, que também podem ser modulados por sinalização via NO. Acreditamos que a colaboração com o grupo do Dr. Frank Furnari no Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer ( San Diego, CA, EUA) vai ser essencial para atribuir a importância do papel de ADAM23 na progressão de astrocitoma e desenvolvimento de malignidade. (AU)