Participação do TNF-alfa na geração cardíaca de espécies reativas de oxigênio e na redução da biodisponibilidade de óxido nítrico induzida pelo consumo crônico de etanol

Resumo

A cardiomiopatia alcoólica é uma doença causada pelo consumo excessivo de etanol e pode levar à disfunção cardíaca progressiva e insuficiência cardíaca. O consumo de etanol está associado ao aumento da produção sistêmica de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). A ativação dos receptores R1 do TNF-alfa (TNFR1) induz aumento da atividade da enzima NAD (P)H oxidase com consequente aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), como o ânion superóxido (O2-), que induz peroxidação lipídica, oxidação proteica e ativação de vias intracelulares associadas à inflamação, hipertrofia e remodelamento cardíaco. Além disso, o O2- pode reagir com o óxido nítrico (NO), levando à geração de peroxinitrito (ONOO-), uma molécula com alta capacidade oxidante. No coração, o NO desempenha importante papel fisiológico controlando o fluxo sanguíneo coronariano e a contratilidade da musculatura cardíaca, e a redução de sua biodisponibilidade está relacionada a necrose miocárdica e insuficiência cardíaca. A produção cardíaca fisiológica do NO ocorre pela ação da NO sintase endotelial (eNOS) e a NO sintase neuronal (nNOS), ambas formas constitutivas da enzima. O receptor TNFR1 modula negativamente a atividade da eNOS e sua ativação pelo TNF-alfa associa-se à redução da biodisponibilidade do NO. Apesar de bem estabelecida a relação entre consumo de etanol e aumento da produção sistêmica de TNF-alfa, não há estudos que avaliam os mecanismos e a participação dessa citocina na toxicidade cardíaca induzida pelo consumo de etanol. A hipótese deste estudo é a de que o consumo de etanol aumente a produção de TNF-alfa que, via receptores TNFR1, irá promover ativação da NAD (P)H oxidase com consequente aumento da produção de ERO e da peroxidação lipídica e redução da biodisponibilidade de NO e da expressão das isoformas constitutivas da NOS.