A modulação de lisinas(K)-deacetilases e o seu papel no metabolismo, dinâmica e degradação mitocondrial: possível neuroproteção para a esclerose lateral amiotrófica

Resumo

Uma das maiores preocupações relacionadas às doenças neurodegenerativas é o desenvolvimento de estratégias neuroprotetoras. Nesse sentido, uma das mais promissoras é a modificação epigenética, onde a acetilação de resíduos de lisina (K) vem ganhando destaque. Uma vez que as lisinas(K)-deacetilases (KDACs) regulam proteínas envolvidas em mecanismos como transcrição gênica, degradação celular e metabolismo, no qual a mitocôndria possui um papel fundamental, o objetivo desse projeto é determinar o papel protetor dos moduladores de KDACs frente ao metabolismo, dinâmica e degradação mitocondrial (mitofagia) em diferentes modelos de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA); sabe-se que as mitocôndrias estão relacionadas com a etiologia e/ou progressão dessa desordem. A ELA é caracterizada pela degeneração progressiva de neurônios motores e, apesar da maioria ser esporádica (90%), uma pequena porcentagem é de causa genética (casos familiares). Desses, 15 a 20% estão relacionadas com mutação no gene que codifica a enzima antioxidante superóxido dismutase Cu/Zn (SOD1). Entretanto, a ELA é ainda considerada uma desordem multifatorial visto que apresenta não apenas alteração da expressão gênica e aumento do estresse oxidativo, mas também excitotoxicidade e disfunção mitocondrial. Para alcançar os objetivos propostos, serão utilizados neurônios e/ou astrócitos de ratos hSOD1 G93A, e células imortalizadas SH-SY5Y na presença e/ou ausência da SOD1 mutante. Com isso, novas estratégias terapêuticas poderão ser desenvolvidas objetivando a neuroproteção via aumento da função mitocondrial e/ou mitofagia. (AU)