Estudo comparativo da eficiência clínica do dimetilfumarato em cápsulas gelatinosas e do dimetilfumarato em nanopartículas lipídicas administrados pelas vias oral e subcutânea, respectivamente

Resumo

As NLS são uma alternativa na tentativa de desenvolver uma nova forma farmacêutica para transportar o dimetilfumarato por apresentarem estrutura basicamente composta por lipídio, sendo, portanto, capazes de carrear o dimetilfumarato, fármaco altamente lipofílico. A via subcutânea é uma via muito comum no tratamento da EM. Diversos fármacos são administrados por essa via, como por exemplo: interferon-beta e acetato de glatirâmer. Esta via pode causar efeitos adversos devido à alta frequência de administração (diária ou até 3 vezes na semana), e estes efeitos incluem dor, inflamação e endurecimento no local das aplicações. Porém, se associarmos a via subcutânea a uma forma farmacêutica de liberação controlada, pode se obter redução na frequência de administração. Deste modo, o desenvolvimento de um sistema de liberação controlada para o dimetilfumarato, como as nanopartículas lipídicas sólidas, concomitantemente, com a via de administração subcutânea, acarretaria em redução da frequência de administração, diminuição ou ausência dos efeitos adversos gastrointestinais e de rubor na pele, e direcionamento do fármaco ao SNC, sem que o DMF sofresse metabolismo hepático de primeira passagem. Todos estes fatores são favoráveis quando se compara com administração oral hoje comercializada. No projeto inicial (processo FAPESP n° 2013/22141-5), apresentamos como proposta o desenvolvimento e caracterização das NLS com DMF, além das análises in vitro e in vivo. Porém, um dos objetivos era que a NLS fosse estudada para administração intranasal. Os experimentos in vivo estão em fase de andamento e já obtivemos alguns resultados preliminares. Destes, obtivemos resultados consistentes e promissores, onde a análise dos sinais clínicos evidenciou que NLS contendo DMF administrado através da via intranasal, em camundongos com EAE, foram capazes de retardar o desenvolvimento da doença quando comparado aos animais que receberam NLS isentas de DMF. Por outro lado, alguns resultados não foram consistentes, principalmente aqueles relacionados em torno do 29° dia de tratamento. Os animais que recebiam NLS com DMF começaram a ter paradas cardiorrespiratórias. Não se sabe ao certo, e é isto que está sendo estudado no momento atual, o que estaria acarretando as paradas cardiorrespiratórias. No momento estamos especulando se o fato poderia estar relacionado com alguma toxicidade potencial do fármaco eu com a via de administração nasal, a qual poderia levar uma fração do fármaco aos pulmões, ou mesmo se ambos, simultaneamente. Por esta razão, foi sugerido utilizar uma via alternativa para a administração das NLS, como a via subcutânea ou mesmo a via oral, pois os resultados tanto de caracterização físico-química, como os do experimento in vivo, em relação a retardar ou até mesmo evitar a doença durante período de tempo de realização do experimento, são satisfatórios para permitir a continuidade da pesquisa. Além da alternativa via de administração, o professor doutor João José Cerqueira, pesquisador responsável pela aluna no estágio no exterior, apresenta estudos inicias com o dimetilfumarato e recebe da indústria o medicamento BG-12. Em Portugal, o medicamento já é comercializado há mais tempo que no Brasil. Levando em consideração estes fatos, com esse projeto, será possível unir nossas pesquisas, com as NLS com DMF desenvolvidas pela aluna em seu projeto em andamento e o medicamento BG-12 fornecido ao professor João José Cerqueira. Assim será possível realizar a comparação de administração do dimetilfumarato, entre a via subcutânea e via oral, através do modelo de EAE em camundongos. O objetivo principal desta proposta é comparar a eficácia do dimetilfumarato administrado por via oral (cápsulas BG-12) com o dimetilfumarato veiculado em nanopartículas lipídicas sólidas administradas por via subcutânea. (AU)