Interação entre Integrinas e o Receptor de Uroquinase (uPAR): participação do Sistema Calicreína-Cinina Plasmático e Proteoglicanos.

Resumo

As integrinas são uma superfamília de receptores de adesão celular que reconhecem ligantes presentes na matriz extracelular (ME) ou associados à superfície celular. A ativação das integrinas dispara uma variedade de eventos de transdução de sinal que modulam comportamentos celulares como adesão, proliferação, sobrevivência ou apoptose, forma, polaridade, mobilidade, haptotaxia, expressão gênica e diferenciação. A fibrinólise é um processo que controla a hemostasia através do ativador de plasminogênio tecidual, que apresenta ligantes nos monômeros de fibrina, e o ativador de plasminogênio uroquinase (uPA) e seu receptor na superfície celular uPAR são críticos no direcionamento da degradação da ME, que é a chave aos fenômenos celulares de invasão aos tecidos na angiogênese e inflamação. Os proteoglicanos são glicoproteínas que apresentam uma ou mais cadeias de glicosaminoglicanos associados à cadeia proteica e os proteoglicanos de heparam sulfato (PGHS) são estruturas transmembrana que apresentam um importante papel em adesão celular, e podem associar-se a outros receptores influenciando suas funções, especialmente as integrinas e os receptores dos fatores de crescimento. O sistema calicreína-cinina plasmático humano (SCC) refere-se à liberação da bradicinina (BK) a partir do cininogênio de alto peso molecular (H-cininogênio) por calicreína plasmática (hKB1) com alta especificidade. A pró-hKB1 associada à superfície celular pode ser ativada e liberar BK do H-cininogênio e ativar pró-uPA; o H-cininogênio sem BK (HKa) quando associado ao uPAR, ou à vitronectina, é antiangiogênico pois bloqueia a sinalização mediada por uPA/uPAR. O PGHS medeia a endocitose do H-cininogênio e pró-hKB1; o complexo uPA/PAI-1/uPAR é endocitado por CD91. A adesão celular é um fenômeno necessário tanto para ancoragem quanto para mediar uma ampla diversidade de respostas fenotípicas do microambiente celular e determinar como os receptores de adesão regulam sinalizações químicas através do controle da organização espaço-temporal de enzimas e adaptadores é importante principalmente considerando o processo de progressão tumoral. O objetivo geral do presente projeto será estudar em câncer de mama a interação entre integrinas e o uPAR, e a influência das proteínas do SCC e proteoglicanos nessa interação. Através deste projeto pretendemos estudar como as proteínas dos SCC e SAP podem interagir em células de tumor mamário. (AU)