Efeitos da insuficiência cardíaca e do treinamento aeróbio sobre a integridade da barreira hematoencefálica em áreas de controle autonômico: Mecanismos envolvidos no transporte paracelular e transcelular.

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome com elevados níveis de mortalidade acompanhada de simpatoexcitação, intensa ativação do sistema renina-angiotensina (SRA) e considerável prejuízo do controle autonômico da circulação, fatores condicionantes do prognóstico negativo da doença. Evidências experimentais têm sugerido que o funcionamento incorreto da barreira hematoencefálica (BHE) em diferentes patologias induz alterações significativas na perfusão cerebral comprometendo o funcionamento neuronal e o balanço entre a atividade simpática e parassimpática ao coração e vasos. Sabe-se também que o treinamento aeróbio (T) é bastante eficaz em reduzir a disponibilidade de angiotensina II (Ang II) corrigindo a intensa atividade neurohormonal na IC, assim como em outras doenças cardiovasculares. Não há na literatura informação se a disfunção autonômica que caracteriza a IC é ou não acompanhada de lesão da BHE. É nossa hipótese de trabalho que a intensa simpatoexcitação na IC é em parte determinada por lesão da BHE em áreas de controle autonômico e que o efeito benéfico do T em melhorar o balanço autonômico em portadores de IC é também mediado pela correção da disfunção da BHE em importantes áreas de integração do controle cardiovascular tais como: o núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN), núcleo do trato solitário (NTS) e área rostroventrolateral do bulbo (RVLM). São, portanto, objetivos do presente trabalho investigar em capilares de áreas encefálicas envolvidas com o controle autonômico da circulação os efeitos da IC e do T sobre a permeabilidade da BHE, identificando possíveis alterações estruturais nos diferentes constituintes da barreira, bem como as alterações induzidas nas vias transcelular e paracelular de transporte através da BHE. Para tanto, propomos investigar no PVN, NTS e RVLM de ratos infartados (IC) e intactos (SHAM) sedentários ou treinados: 1) a presença e/ou ausência de lesão da BHE (técnica de infusão intra-arterial de corantes fluorescentes de alto e baixo peso molecular); 2) as possíveis alterações estruturais induzidas pela IC e T nas células endoteliais e suas junções oclusivas, na membrana basal, na expressão de pericitos e na morfologia dos podócitos de astrócitos perivasculares (técnicas de imunofluorescência e microscopia eletrônica de transmissão, TEM); 3) os efeitos da IC e do T sobre as vias de transporte paracelular e transcelular (TEM). Para se confirmar o envolvimento da Ang II na disfunção e/ou correção da BHE propõe-se também investigar os efeitos do tratamento concomitante com Losartan (antagonista dos receptores AT1) em subgrupos de animais com IC durante os protocolos de T e S sobre as possíveis alterações acima enumeradas. A relevância deste estudo reside no fato de se desconhecer a inter-relação entre IC, Ang II, funcionalidade da BHE e controle cardiovascular, bem como a necessidade de se identificar condutas terapêuticas eficazes em reverter/corrigir os efeitos deletérios da IC.