Planejamento, síntese e avaliação do efeito de derivados de chalconas e de acil-hidrazonas sobre marcadores da Doença de Alzheimer: estudo in silico das propriedades farmacocinéticas e toxicidade in vitro

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é multifatorial e requer, como tal, a investigação do efeito de potenciais candidatos a fármacos para atuar sobre diferentes marcadores neuropatológicos. Dentre esses marcadores, destacam-se o déficit colinérgico, o peptídeo beta-amiloide (A²) em seus diferentes estados de agregação, excitotoxicidade, neuroinflamação e emaranhados neurofibrilares. O peptídeo A² assume um papel central na patologia, pois a sua relação com os demais marcadores vem sendo comprovada por diferentes grupos de pesquisa. Esse peptídeo, originário do processamento da proteína precursora do amiloide (PPA), pelas enzimas ² e g-secretases, tem propriedades auto-agregantes, formando oligômeros e fibrilas, que desencadeiam diferentes processos, tais como: a ativação da micróglia (neuroinflamação); formação de complexos neurotóxicos com a acetilcolinesterase, através do seu sítio periférico (PAS); interação com cátions metálicos, principalmente cobre e zinco, levando tanto à estabilização dos oligômeros, quanto à geração de espécies reativas de oxigênio; alteração da homeostase do cálcio e excitotoxicidade, hiperfosforilação da proteína tau, via GSK-3². Motivados pelo papel central desse peptídeo, o nosso grupo vem investigando o efeito de acil-hidrazonas e derivados de chalconas sobre vários marcadores da DA. Baseados em resultados preliminares, propomos nesse projeto a síntese de novas acil-hidrazonas e derivados de chalconas, assim como a sua avaliação sobre os seguintes processos: agregação do peptídeo A² e inibição das enzimas ²-secretase e acetilcolinesterase. Os estudos in silico das propriedades farmacocinéticas e citotoxicidade in vitro também serão realizados. (AU)