ADAMTS-1 nuclear regulando o comportamento de células normais e neoplásicas

Resumo

O câncer é a principal causa de morte nos países economicamente desenvolvidos e a segunda principal causa de morte nos países em desenvolvimento. O processo tumoral acontece a partir de uma sucessão progressiva de alterações genéticas, cada uma conferindo um ou outro tipo de vantagem de crescimento, levando a uma progressiva conversão de células normais em células com fenótipo maligno. O microambiente em que os tumores se desenvolvem podem regular aspectos do tumor como, por exemplo, a angiogênese, invasão e metástase. Esse microambiente é formado pelos componentes do estroma tumoral, fibroblastos, células endoteliais, células do sistema imunológico, proteínas e proteoglicanos da matriz extracelular, fatores de crescimento e proteases que remodelam esses componentes. Uma dessas metaloproteases de matriz extracelular são as ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs ou adamalysin-thrombospondin), enzimas MMP-relacionadas dependentes de Zn2+ / Ca2+ secretadas e que estão envolvidas nas seguintes funções: processamento de colágeno, clivagem dos proteoglicanos da matriz, angiogênese, clivagem do fator de Von Willebrand, inflamação, organogênese e fertilidade. Apesar de descrita como uma protease extracelular, dados publicados do nosso laboratório mostram que tanto por imunolocalização, quanto por Western Blot que ADAMTS-1 está presente no núcleo de três linhagens celulares mamárias humanas (MCF-10A, MCF-7 e MDA-MB-231). Além dos nossos dados, não existem outros estudos que descrevam a famílias das ADAMTSs no núcleo, no entanto dados da literatura mostram que outras metaloproteases da matriz, MMP-2, MMP-3 e o inibidor de MMP, TIMP-1 já foram observadas no núcleo de células. Desta forma, pretendemos avaliar em qual contexto ADAMTS-1 alcança o núcleo e se a indução da protease neste compartimento celular está envolvida com alterações morfológicas ou nas funções básicas, como proliferação e migração celular. As informações obtidas nesse projeto nos ajudarão a entender a função de ADAMTS-1 no núcleo e possuem potencial para trazer novas informações sobre processos básicos das células, como secreção, endocitose e transporte nucleo-citoplasmático de proteínas. (AU)