HDL-S1P contra os danos da piroptose após Infarto Agudo do Miocárdio

Resumo

Os efeitos deletérios provocados pelo Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) seguido pela lesão de Isquemia e Reperfusão (IR), possui em sua gênese a inabilidade em conter a via de morte celular pró-inflamatória programada, denominada: piroptose. O mecanismo da piroptose resulta na formação de poros na superfície da membrana plasmática e liberação de material citosólico para o meio extracelular. Esta disseminação do conteúdo extravasado, afeta as células adjacentes, promovendo a ativação do sistema imune inato por intermédio dos receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados a danos (DAMP - Damage-Associated Molecular Patterns). Devido à presença de DAMPs, ocorre a formação do complexo proteico inflamassona NLRP3 o qual age como um indutor da atividade da Caspase 1 (CASP1), a principal molécula efetora da piroptose. Por seguinte, a intensificação da atividade proteolítica da CASP1 promove danos irreversíveis ao miocárdio, por meio da clivagem de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-18) e de proteínas que alteram a formação lipídica da membrana celular (i.e., Gasdermin D). Contudo, o aporte do metabólito ativo esfingosina-1-fosfato (S1P) carreado por lipoproteínas de alta densidade (HDL), confere a manutenção da integridade vascular e proteção do miocárdio após o IAM. Portanto, o processo de modulação da piroptose mediante a atividade do HDL-S1P, apresenta-se como um potencial alvo terapêutico após IR do miocárdio. No presente projeto, investigaremos se terapias baseadas em HDL-S1P podem prevenir os danos associados a piroptose após o IAM. Serão realizados estudos em modelos pré-clínicos com análises da contratilidade do ventrículo esquerdo, da área de lesão de infarto e avaliação de enzimas pertinentes às vias do metabolismo miocárdico durante a piroptose vs. tratamento com HDL-S1P. (AU)