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HDL-S1P contra os danos da piroptose após Infarto Agudo do Miocárdio

Processo: 18/17792-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2020
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Andrei Carvalho Sposito
Beneficiário:Helison Rafael Pereira Do Carmo
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
Assunto(s):Infarto do miocárdio   HDL-Colesterol   Piroptose

Resumo

Os efeitos deletérios provocados pelo infarto agudo do miocárdio (IAM) seguido pela lesão de isquemia e reperfusão (IR), possui em sua gênese a inabilidade em conter a via de morte celular pró-inflamatória programada, denominada: piroptose. O mecanismo da piroptose resulta na formação de poros na superfície da membrana plasmática e liberação de material citosólico para o meio extracelular. Esta disseminação do conteúdo extravasado, afeta as células adjacentes, promovendo a ativação do sistema imune inato por intermédio dos receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados a danos (DAMP - damage-associated molecular patterns). Devido à presença de DAMPs, ocorre a formação do complexo proteico inflamassona NLRP3 o qual age como um indutor da atividade da caspase 1 (CASP1), a principal molécula efetora da piroptose. Por seguinte, a intensificação da atividade proteolítica da CASP1 promove danos irreversíveis ao miocárdio, por meio da clivagem de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-18) e de proteínas que alteram a formação lipídica da membrana celular (i.e., Gasdermin D). Contudo, o aporte do metabólito ativo esfingosina-1-fosfato (S1P) carreado por lipoproteínas de alta densidade (HDL), confere a manutenção da integridade vascular e proteção do miocárdio após o IAM. Portanto, o processo de modulação da piroptose mediante a atividade do HDL-S1P, apresenta-se como um potencial alvo terapêutico após IR do miocárdio. No presente projeto, investigaremos se terapias baseadas em HDL-S1P podem prevenir os danos associados a piroptose após o IAM. Serão realizados estudos em modelos pré-clínicos com análises da contratilidade do ventrículo esquerdo, da área de lesão de infarto e avaliação de enzimas pertinentes às vias do metabolismo miocárdico durante a piroptose vs. tratamento com HDL-S1P.