Resistência vascular à insulina no diabetes tipo 2: papel do ADAM17

Resumo

A prevalência de diabetes do tipo 2 (DM2) vem aumentando em proporções alarmantes nos EUA e no mundo. Nas últimas duas décadas, o número de novos casos de diabetes quase triplicou nos EUA e as projeções atuais estimam que um em cada três americanos terá diabetes até 2050. Os efeitos da resistência vascular à insulina são particularmente importantes para as artérias de resistência, onde a vasodilatação diminuída induzida pela insulina limita a perfusão sanguínea e a entrega de insulina e glicose circulante aos tecidos. No entanto, os mecanismos específicos pelos quais a sinalização endotelial da insulina está comprometida na DM2 permanecem desconhecidos. A hiperglicemia é um componente característico da DM2 e pesquisas cumulativas mostram que a exposição a altos níveis de glicose induz a ativação da proteína quinase C (PKC) em células endoteliais. Por sua vez, PKC é considerada uma ativadora primária de uma desintegrina e metaloproteinase de matriz-17 (ADAM17), enzima que cliva o ectodomínio de várias proteínas transmembranares e libera os ectodomínios solúveis da superfície celular em vários tipos de células, incluindo células endoteliais. Este cenário também é consistente com a ideia de que a ativação de PKC e ADAM17 está implicada na resistência à insulina microvascular, uma vez que dados prévios mostraram que altos níveis de glicose induzem à clivagem e liberação [shedding] da subunidade ± do receptor de insulina (IR±), mediada por ADAM17 via ativação de PKC, consequentemente reduzindo a capacidade da insulina de estimular as células endoteliais. No entanto, a capacidade da enzima ADAM17 que irá clivar e liberar [shed] o IR± da superfície das células endoteliais e seus desfechos funcionais ainda não são conhecidos e serão estudados neste projeto em células endoteliais humanas e em artérias de resistência isoladas. Assim, o objetivo específico será determinar o papel da hiperglicemia na expressão e atividade da ADAM17, e a clivagem e liberação do IR± no endotélio microvascular. Nossa hipótese é de que, em células endoteliais de cultura e em artérias isoladas da vasculatura do omento de pacientes obesos não-DM2 submetidos à cirurgia bariátrica, altos níveis de glicose ativam a PKC, que, por sua vez, aumenta a expressão e a atividade da enzima ADAM17 com subsequente clivagem e liberação do IR±. Além disso, hipotetizamos que a inibição de PKC e/ou ADAM17 em células endoteliais de cultura em altos níveis de glicose, ou em artérias isoladas de pacientes obesos com DM2 submetidos à cirurgia bariátrica, reduzirá a clivagem e liberação de IR± da superfície endotelial e restaurará a sinalização de insulina. Nossa abordagem será testar nossas hipóteses em experimentos de ganho e perda de função usando estratégias fisiológicas, farmacológicas e genéticas para manipular a expressão e atividade de PKC e ADAM17. Diante do exposto, o estudo da atividade da ADAM17 será extremamente promissor para corrigir a resistência à insulina microvascular e, por fim, prevenir/tratar doenças metabólicas e cardiovasculares associadas ao DM2.