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Papel do estradiol via VEGFA no processo de angiogênese/adipogênese no tecido adiposo

Processo: 13/03343-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2013
Vigência (Término): 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Ubiratan Fabres Machado
Beneficiário:Luciana Alves de Fátima
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/04831-1 - Novos moduladores do controle glicêmico e do desenvolvimento de complicações crônicas no Diabetes mellitus: perspectivas preventivas e terapêuticas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):15/13652-1 - Efeito do silenciamento do gene ESR1 na regulação da expressão do VEGFA e do Slc2a4/GLUT4 em adipócitos, BE.EP.PD
Assunto(s):Diabetes mellitus   Transportador de glucose tipo 4   Resistência à insulina   Endocrinologia   Tecido adiposo   Angiogênese

Resumo

A adipogênese e a angiogênese são dois processos intimamente relacionados. Acredita-se que uma capacidade angiogênica baixa pode diminuir o potencial adipogênico e consequentemente levar a uma hipertrofia dos adipócitos, o que se relaciona fortemente à resistência insulínica (RI). Neste contexto, o fator de crescimento do endotélio vascular A (VEGFA) tem um papel importante, uma vez que mudanças na expressão deste gene e de componentes de sua maquinaria de sinalização podem afetar o desenvolvimento da obesidade e, consequentemente da RI. O estradiol (E2) é considerado um protetor contra obesidade e também um regulador do gene VEGF. Na célula adiposa, o E2 aumenta a expressão do transportador de glicose GLUT4 (codificado pelo gene SLC2A4) assim como a captação de glicose, aumentando a sensibilidade à insulina. Porém nada se conhece sobre os efeitos do E2 na produção do VEGF em célula adiposa, e suas consequências para a sensibilidade celular, e muito menos sobre os mecanismos moleculares adjacentes. Nossa hipótese é que a regulação do E2 sobre adipogênese/sensibilidade à insulina esteja intrinsecamente relacionada à angiogênese, em um processo no qual o VEGF desempenha papel chave. Deste modo, este projeto tem como objetivo investigar o papel do E2 na interação angiogênese/adipogênese, determinando a participação do VEGF neste processo e estabelecendo alguns mecanismos moleculares envolvidos como: 1) mediação dos receptores estrogênicos; 2) expressão do transportador de glicose 4 e; 3) regulação transcricional pelos fatores HIF1A e NFºB. Para tanto, estudos in vitro serão realizados com adipócitos da linhagem 3T3-L1, investigando o efeito do 17²-estradiol sobre a expressão do Vegfa, Slc2a4, Cebp-± e Ppar-³ durante e após a diferenciação e em diferentes doses e tempos, por PCR em tempo real e Western blotting. Nas condições em que efeitos importantes forem observados, será analisada a participação dos receptores de estrógeno, ESR1 e ESR2, utilizando-se antagonistas e agonistas específicos, bem como a participação dos fatores NFºB e HIF1A avaliando-se a atividade de ligação no promotor dos genes-alvo por meio de Ensaio de Mobilidade Eletroforética (EMSA). Paralelamente, in vivo, serão investigadas a vascularização e a expressão do VEGF e de seus receptores, FLT1 e KDR, e a de GLUT4, no tecido adiposo de camundongos transgênicos que seletivamente não expressam ESR1 ou ESR2 (estudo em cooperação com o Dr. Rodrigo P. Barros, Universidade de Houston, EUA). Além disso, serão realizadas análises dos marcadores intermediários da adipogênese CEBP-± e PPAR-³ tanto em células como em tecido adiposo dos camundongos transgênicos. Com estes estudos, espera-se esclarecer sobre o papel do estradiol e do VEGF na adipogênese, bem como na sensibilidade das células adiposas à insulina, identificando-os como novos alvos preventivos e/ou terapêuticos para obesidade e resistência insulínica.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FATIMA, L. A.; CAMPELLO, R. S.; SANTOS, R. DE SOUZA; FREITAS, H. S.; FRANK, A. P.; MACHADO, U. F.; CLEGG, D. J. Estrogen receptor 1 (ESR1) regulates VEGFA in adipose tissue. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, DEC 1 2017. Citações Web of Science: 7.

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