Exposição prolongada aos quimioterápicos 5- fluorouracil e metotrexato em concentrações ambientalmente relevantes: avaliação da toxicidade testicular e danos ao DNA de ratos

Resumo

Drogas antineoplásicas, utilizadas para tratamento de pacientes com câncer, atuam na prevenção do crescimento do tumor por meio do controle das divisões celulares. Um dos mecanismos de ação ocorre por interação com o DNA das células cancerígenas, causando alterações metabólicas e morfológicas nas mesmas, levando à morte celular. No entanto, não atuam de maneira seletiva, acarretando efeitos colaterais indesejáveis como genotoxicidade, mutagenicidade e, inclusive, carcinogenicidade. Sabe-se que o consumo dessa classe de medicamentos tem aumentado em todo o mundo devido às crescentes taxas de incidência de câncer na população, ao diagnóstico precoce e ao uso combinado de medicamentos (poliquimioterapia). O 5-fluorouracil (5-FU) e o metotrexato (MTX) estão entre os medicamentos antineoplásicos mais consumidos no mundo e podem ser detectados constantemente no ambiente. Depois de consumidos eles são excretados pelas fezes e/ou urina em uma mistura de compostos e metabólitos. Dessa forma, entram no ambiente aquático por meio de estações de tratamento de efluentes domésticos e hospitalares, que ainda apresentam baixa eficiência na remoção desses fármacos. Por isso, essas drogas são consideradas poluentes emergentes, sendo encontradas em concentrações que vão de ng/L a mg/L em fluxos de água. Considerando o aumento do consumo de fármacos antineoplásicos, bem como a ineficiência de remoção dessas drogas e seus metabólitos durante o processo convencional de tratamento de efluentes, o presente estudo visa investigar o potencial impacto da exposição prolongada a esses quimioterápicos em doses ambientalmente relevantes. Ratos Wistar machos (70 dias de idade) serão distribuídos em 4 grupos (n= 10/grupo): controle, que receberá apenas veículo (água filtrada); MTX que receberá metotrexato na concentração 10 ng/L na água de beber; 5-FU que receberá 5-fluorouracil na concentração 10 ng/L na água de beber; e o MTX+5FU que receberá a associação de metotrexato e 5-fluorouracil, na concentração de 10 ng/L cada, na água de beber. A concentração foi escolhida de acordo com sua relevância ambiental, baseado na proposição da Agência Europeia de Medicamentos. O período de tratamento compreenderá o DPN (dia pós-natal) 70 ao 160, quando os animais serão eutanasiados para avaliação de toxicidade testicular (análises histomorfométricas, dano oxidativo e alterações na sinalização endócrina) e danos ao DNA (citotoxicidade, genotoxicidade e mutagenicidade). (AU)