Avaliação da 4-hidroxibenzoato polipreniltranferase de Plasmodium falciparum (PfUbiA) na biossíntese de ubiquinonas

Resumo

Anteriormente, o nosso grupo identificou nos estágios intraeritrocitários de Plasmodium falciparum a biossíntese de diversas moléculas isopreniladas incluindo prenilquinonas de função respiratória na maioria de organismos como a menaquinona-4 (MQ-4) e isoformas de ubiquinona-7, 8 e 9 (UQ). Porém, não se sabe bem como são formadas nem o papel biológico tanto da MQ-4 como das três diferentes isoformas de UQ. Previamente, a aluna realizou um estágio no grupo e colaborou ativamente no estudo da biossíntese de UQ. Neste período foi estudada a biossíntese de UQ sob diferentes condições ambientais e os efeitos do antimalárico atovaquona (inibidor do complexo mitocondrial III). Os resultados indicam que o aumento da saturação de oxigênio parece desencadear um incremento no pool intracelular de UQs e esta pode ser a causa da redução do efeito da atovaquona nessas condições. A ausência de oxigênio ou mesmo a atovaquona modificam somente a UQ-9 indicando como a mais envolvida na atividade mitocondrial. O efeito da atovaquona na viabilidade do parasita pode ser revertido por decil-UQ (análogo de UQ), mas não por MQ-4 demostrando a essencialidade da UQ entre outras prenilquinonas na respiração. Já, a inibição farmacológica pelo 4-nitrobenzoato da enzima 4-hidroxibenzoato polipreniltranferase de P. falciparum (PfUbiA), primeira enzima da via de biossíntese de UQ, demostrou melhorar a eficácia da atovaquona. Neste projeto propomos avaliar a PfUbiA na biossíntese de UQ. Essencialmente propomos estudar a funcionalidade da enzima por complementação em levadura e definir qual é o doador aromático. O estudo abre oportunidades para o desenvolvimento racional de novas combinações farmacológicas e deve aprofundar o conhecimento do metabolismo bioenergético do parasita. (AU)