Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas

Resumo

Um fato que favorece o aumento da morbidade e mortalidade da Malária no mundo é a resistência aos quimioterápicos que o parasita apresenta. Portanto, faz-se necessária a identificação de novos alvos potenciais específicos no parasita, a fim de podermos executar um planejamento racional. O presente projeto se destina a complementar os estudos que já estão sendo desenvolvidos em nosso laboratório há mais de 20 anos sobre a biossíntese de isoprenóides nas formas intraeritrocíticas de Plasmodium falciparum. Todos os isoprenóides derivam de um precursor comum, o pirofosfato de isopentenila e seu isômero pirofosfato de dimetilalila sendo as enzimas preniltransferases as responsáveis por catalisar a condensação sequencial das unidades isoprênicas. Vários intermediários e produtos finais desta via foram identificados no parasita e nos levam a concluir que a mesma é diferente do hospedeiro vertebrado. Portanto, podemos identificar potenciais alvos para avaliar drogas antimaláricas. Propomo-nos estudar a função de uma enzima bifuncional que é chave na biossíntese de isoprenoides a farnesil-PP/geranilgeranil-PP sintase, além de investigar se existe a via da futalosina, descrita só em bactérias, como intermediário da biossíntese de menaquinona. Dentro da pesquisa de vias diferentes presentes no parasita pretendemos estudar se o mesmo biossintetiza plastoquinona e filoquinona (descritas em plantas), uma vez que já descrevemos vias ativas para a biossíntese de carotenos, menaquinona e tocoferol assim como, caracterizar a presença de fitol livre proveniente da degradação de toforerol e filoquinona e, verificar se estas vitaminas podem ser biossintetizadas a partir do fitol. Identificados todos estes isoprenoides, serão avaliados possíveis inibidores da biossíntese de prenilquinonas nos estágios intraeritrocíticos de P. falciparum. Com os resultados obtidos in vitro em projetos anteriores pretendemos neste projeto estudar os mecanismos envolvidos na proteção conferida pelo álcool perílico no desenvolvimento da Malária Cerebral Experimental. (AU)