Estudo dos efeitos da inibição da biossíntese de ubiquinona nos estágios intraeritrocitários de Plasmodium Falciparum

Resumo

Já têm surgido resistências à diferentes tratamentos etiológicos utilizados para Malária e por isso torna-se necessário encontrar novos compostos e combinações farmacêuticas eficazes para a terapia da doença. Um dos antimaláricos descobertos mais recentemente é a atovaquona (ATO), um efetivo inibidor competitivo com o ubiquinol ou coenzima Q reduzida (UQH2) pela união no complexo bc1 mitocondrial. Porém, a ATO precisa ser combinada com outros compostos para alcançar a cura clínica. Visto isso, é racional pensar que a inibição da biossíntese de ubiquinona (UQ) poderiam ser bons alvos farmacológicos per se e/ou poderiam aumentar significativamente a eficácia da ATO. Neste projeto objetiva-se avaliar a essencialidade da UQ no parasita por geração de mutantes nocaute e procurar inibidores da biossíntese da prenilquinona em base à deleção genômica e ao uso de análogos dos substratos isoprênicos e aromáticos da enzima 4-hidroxibenzoato polipreniltransferase (UbiA) envolvida na biossíntese de UQ. Uma vez encontrados inibidores eficazes, serão estudados os seus efeitos citotóxicos em linhagens de células Vero (Células epiteliais renais de Macaco Verde Africano) e antiplasmodiais de forma isolada ou combinada com ATO. Anexamos a este projeto resultados preliminares promissores. Acreditamos que o presente projeto vai ajudar a entender melhor aspectos bioenergéticos do parasita e poderia contribuir para o desenvolvimento de novos antimaláricos ou de combinações farmacológicas para tratar a Malária e/ou outras doenças causadas por patógenos sensíveis à ATO. (AU)