Transporte de precursores isoprênicos como fator de reversão do efeito da fosmidomicina em Plasmodium falciparum

Resumo

A biossíntese de isoprenóides tem sido estudada em patógenos Apicomplexa devido à sua particularidade em relação aos hospedeiros: esses organismos apresentam a via típica de organismos fotossintéticos e de algumas bactérias, a via do metil-eritritol-fosfato (MEP; DOXP). Esse fato inspirou inúmeros grupos de pesquisa a/ao: (i) uma fina caracterização das enzimas e metabólitos componentes de MEP (i) estudo da funcionalidade desses passos enzimáticos na biologia parasitária (iii) à subsequente busca por inibidores efetivos, das enzimas em questão, com efeito antiplasmodial. Todo esse avanço culminou no estabelecimento do inibidor fosmidomicina (Fos) e análogos, como uma promissora terapia para a malária, chegando a ensaios clínicos em humanos com alta taxa de aparente cura inicial. Infelizmente o tratamento com Fos se mostrou pouco eficiente em longo prazo, com o ressurgimento da parasitemia e das manifestações clínicas, portanto, um evento de recrudescência. Uma das hipóteses para este evento é a de que características naturais do P. falciparum, ainda não investigadas, poderiam influenciar a sensibilidade dos mesmos a Fos. Interessantemente, é de praxe em experimentos de marcação metabólica de moléculas preniladas, o fornecimento extracelular de precursores isoprênicos radioativos e já se sabe que o precursor isoprenóide IPP (pirofosfato de isopentenilo) é capaz de reverter o efeito da Fos, nos levantando dúvidas sobre a exclusividade da via MEP como fornecedora de unidades isoprênicas para o parasita. Nesse contexto decidimos estudar o mecanismo pelo qual P. falciparum transporta precursores isoprênicos a partir do meio extracelular, investigar o papel biológico desse processo e avaliar as possíveis relações com a capacidade do parasita de sobrepujar a terapia com Fos.