Distribuição do fitol no parasita da malária

Resumo

Um dos alvos mais promissores para o desenho de medicamentos contra a malária é o metabolismo isoprenóides. A biossíntese de isoprenóides depende da via do metil eritritol 4-fosfato (MEP), localizada em um plastídio modificado chamada apicoplasto. Os isoprenóides produzidos por essa via são usados para isoprenilação de vários metabólitos e proteínas. Observações anteriores do nosso grupo demonstraram a biossíntese plasmodial do fitilpirofosfato (PPP) a partir do geranilgeranil pirofosfato (GGPP), e seus respectivos álcoois, o fitol (POH) do geranilgeraniol (GGOH). Também caracterizamos a biossíntese parasitária de naftoquinonas fitiladas e geranilgeraniladas. Além disso, POH e PPP exógenos podem ser ligados covalentemente a aglomerados de proteínas. Esses resultados adicionam a fitilação como uma nova modificação pós-tradução de proteínas. Abordagens proteômicas e bioinformáticas revelaram que proteínas fitiladas estão envolvidas no tráfico intracelular de parasitas. A atividade antiplasmodial do inibidor específico da via MEP, a fosmidomicina, e do inibidor ribossomal, a tetraciclina, é atenuada pelo POH exógeno. Anteriormente, efeitos de resgate semelhantes foram observados por vários precursores isoprenóides insaturados, como isopreno e vários pirofosfatos oligoprenil insaturados e álcoois isoprenóides. Apesar dos efeitos observados in vitro, é improvável que ocorra in vivo, uma vez que esses metabólitos não estão prontamente disponíveis no plasma do hospedeiro. No entanto, POH está naturalmente presente no sangue, portanto, a incorporação exógena do plasma pode ser um mecanismo de resistência plausível à fosmidomicina. Apesar das evidências de incorporação do POH exógeno aos parasitas da malária, ainda não se conhece o mecanismo de interconversão do POH em sua forma ativa, o PPP. Este projeto tem como objetivo investigar a presença do mecanismo de resgate de POH parasitas da malária dos efeitos da fosmidomicina. Além disso, este projeto tem como objetivo criar parasitas nocaute para POH quinase e explorar esta etapa enzimática como um alvo de droga para tornar mais eficaz o tratamento à base de fosmidomicina. (AU)