Planejamento de inibidores das calicreínas 5, 6 E 7 usando métodos computacionais e o ensaio de fragmentos moleculares

Resumo

As enzimas KLK5, KLK6 e KLK7 (abreviada para KLK5-KLK7 daqui em diante) sãoserino-proteases e pertencem a família das calicreínas. Estas enzimas estão envolvidas emmecanismos fisiológicos importantes tal como a descamação da pele e desenvolvimento neural.Além do seu importante papel no funcionamento normal das células, evidências mostram que adesregulação da expressão das enzimas KLK5-KLK7 ou o aumento excessivo da sua atividadeproteolítica estão associadas à várias doenças como câncer, síndrome de Netherton e esclerosemúltipla. Em virtude disso, a inibição dessas enzimas pode representar novos alvos para otratamento dessas doenças. Contudo, a ausência de inibidores potentes, seletivos e ativos emmodelos celulares e animais dificulta a validação dessas enzimas como alvos terapêuticos. Nessesentido, esse projeto propõe a utilização conjunta de métodos computacionais e experimentaispara a identificação e otimização de inibidores das calicreínas KLK5-KLK7 que possam serempregados para investigar a relevância dessas enzimas em diferentes doenças.A disponibilidade das estruturas de Raios-X das enzimas KLK5-KLK7 em complexocom pequenas moléculas bem como a estrutura química de alguns inibidores irá permitir o usodos métodos de ensaio virtual baseado na estrutura do receptor e dos ligantes, visando a seleçãode um número reduzido de compostos que apresentem alta probabilidade de serem ativos nosensaios experimentais. Em conjunto com os métodos computacionais, esse projeto irá aplicartambém o ensaio de fragmentos moleculares (compostos com massa molecular entre 150 e 250Da) para identificar novos inibidores das enzimas KLK5-KLK7. Essa é uma estratégia validadapara a identificação de ligantes e permite explorar o espaço químico de maneira mais eficiente doque o ensaio de coleções de compostos com propriedades fármaco-similares.