Investigação do mecanismo de ação e o efeito antifúngico dos inibidores da urease sobre Cryptococcus spp.

Resumo

Criptococose é uma micose causada por Cryptococcus spp. com alta incidência em pacientes HIV/AIDS levando a elevadas taxas de mortalidade e de morbidade. A terapia corrente é baseada na combinação de antifúngicos anfotericina B, fluconazol e flucitosina. Embora a resistência aos antifúngicos em Cryptococcus seja relativamente incomum, o risco de desenvolvimento de tolerância ou heteroresistência em pacientes com recidivas tem sido relatado. Além disso, outros fatores como elevada toxicidade, farmacocinética desfavorável, alto custo e indisponibilidade reduzem ainda mais as opções terapêuticas da criptococose. Assim, novas moléculas antifúngicas estão sendo pesquisadas nos últimos anos, abordando novos alvos de ação, e a enzima urease pode ser uma candidata interessante. A urease produzida por Cryptococcus spp. catalisa a hidrólise de ureia em amônia, a qual enfraquece a parede endotelial da barreira hematoencefálica facilitando a entrada do patógeno no sistema nervoso central, importante etapa para estabelecer a meningite criptocócica. Considerando que a urease é naturalmente ausente em humanos, a inibição enzimática pode ser uma interessante estratégia no tratamento da meningite criptocócica, principalmente em associação com os antifúngicos convencionais. Alguns inibidores de urease propostos neste projeto foram previamente testados em outros microrganismos, confirmando a inibição da atividade enzimática. Neste projeto iremos investigar moléculas sintéticas de novas classes químicas para o controle de criptococose, visando alvo diferente dos antifúngicos convencionais. Assim, iremos avaliar a interação molecular e atividade inibitória dos inibidores com a urease purificada, a atividade antifúngica destes inibidores sobre as células planctônicas e de biofilmes de Cryptococcus spp., e por fim, avaliar o efeito destes inibidores na interação parasita-hospedeiro em células de mamíferos e em modelos in vivo de infecção. (AU)