O papel do sensor de DNA intracelular, AIM2, e das moléculas sinalizadoras, STING e MAVS, no metabolismo da célula epitelial tubular proximal e no desenvolvimento da fibrose renal

Resumo

A fibrose renal é uma característica comum da doença renal crônica (DRC) e um determinante importante da perda progressiva da função renal, acarretando a necessidade de diálise ou transplante. Recentemente, estudos têm demonstrado que durante a fibrogênese ocorre uma reprogramação metabólica na célula epitelial tubular que afeta seu fenótipo e função. No entanto, os mecanismos que orquestram as alterações no metabolismo renal ainda são pouco compreendidos, o que impossibilita o desenvolvimento de estratégias efetivas para o tratamento da DRC. Os ácidos nucleicos, DNA e RNA, são reconhecidos por sensores citoplasmáticos e desencadeiam uma resposta inflamatória quando liberados de suas organelas diante à um estresse celular, e assim atuam como padrões associados ao dano. Estudos prévios correlacionam níveis elevados de DNA mitocondrial (na circulação e urina) com a inflamação crônica em pacientes renais em hemodiálise e com o prognóstico da DRC. Dessa forma, dada a importância clínica, torna-se imprescindível o entendimento da sinalização dos ácidos nucleicos no dano renal e sua interface com metabolismo das células epiteliais tubulares (CETs). O AIM2 é um sensor de DNA e as moléculas, STING e MAVS, são ativadas após o reconhecimento de DNA por cGAS e RNA por RIG-I, respectivamente. Desse modo, formulamos a hipótese de que a ativação destas vias de sinalização intracelular, isoladamente ou em sinergia, influencie no metabolismo de CETs, e que este ponto seja um elo entre inflamação e o desenvolvimento da fibrose renal. Portanto, objetivamos entender a interface entre a sinalização dos ácidos nucleicos e metabolismo de CETs durante o processo de fibrose renal. Os nossos resultados preliminares in vivo e in vitro demonstraram que ativação do AIM2 modula a expressão de genes do metabolismo, concomitante com o aumento da expressão de genes pró-fibróticos e inflamatórios em modelo de fibrose renal e em CETs estimuladas com DNA sintético. Portanto, acreditamos que os resultados deste projeto revelarão novos alvos para o tratamento da DRC e subsidiarão outros estudos sobre a fisiopatologia da DRC.