Busca por modificadores genéticos para defeitos cardíacos na síndrome de deleção 22q11.2 usando traços complexas na população em geral

Resumo

A síndrome de deleção 22q11.2 (SD22q11.2) é caracterizada por grande heterogeneidade clínica entre os pacientes e os defeitos cardíacos congênitos são fenótipos mais relevantes. A etiologia desta variabilidade ainda é pouco conhecida, mas mecanismos genéticos complexos parecem estar envolvidos. Além de variantes no locus 22q11.2 não deletado, modificadores genéticos em outras regiões do genoma podem ter uma influência na variabilidade dos fenótipos. Uma das principais limitações para explorar melhor a contribuição dessas variantes genéticas é o pequeno tamanho amostral de estudos voltados para a síndrome, dada a sua raridade. Assim, o presente projeto propõe novas abordagens que utilizam dados disponíveis em grande escala para verificar se as variantes genéticas associadas a características complexas relacionadas a fenótipos cardíacos podem desempenhar um papel na presença dos defeitos cardíacos congênitos em pacientes com síndrome de deleção 22q11.2. Para tanto, identificaremos traços intermediários leves associados à síndrome de deleção 22q11.2 por meio de abordagens de Randomização Mendeliana e PheWAS e, em seguida, verificaremos se as variantes genéticas associadas a esses fenótipos podem contribuir para doenças cardíacas congênitas em coortes de a síndrome da deleção 22q11.2. Além disso, as CNVs abrangendo a região 22q11.2 serão avaliadas na coorte do UK Biobank para testar o viés de seleção, com a hipótese de que os indivíduos portadores dessas CNVs apresentam uma score poligênico de risco inferior ao esperado para as características identificadas. A presença conjunta das deleções e do score poligênico de risco será avaliada com modelos de liability threshold. Os resultados deste estudo podem ajudar a identificar potenciais modificadores genéticos para defeitos cardíacos na síndrome de deleção 22q11.2 e melhorar a compreensão da complexidade da região 22q11.2. (AU)