Mecanismos moleculares subjacentes à distribuição suborganelar de peroxirredoxinas mitocondriais de mamíferos: impactos na fisiologia e patologia

Resumo

As mitocôndrias não tem apenas papel na geração de ATP celular, mas também desempenham papéis centrais em processos como envelhecimento, câncer e doenças neurodegenerativas. H2O2 é um subproduto da fosforilação oxidativa que agora também é reconhecido por mediar vias de sinalização subjacentes à fisiologia e patologia. Portanto, a compreensão dos mecanismos que degradam o H2O2 gerado dentro dos distintos compartimentos mitocondriais é de grande relevância. As peroxirredoxinas (Prxs) são de longe o sistema mais relevante responsável pela decomposição do H2O2, pois essas enzimas são abundantes e altamente reativas a esse oxidante. Surpreendentemente, o conhecimento relacionado à localização de Prx nos quatro subcompartimentos mitocondriais (membrana externa, espaço intermembranar (IMS), membrana interna e matriz) é escasso. Portanto, esta proposta de pesquisa colaborativa pretende elucidar os mecanismos regulatórios de importação, maturação e turnover de Prxs mitocondriais em diferentes tecidos de camundongos e em culturas de células humanas, aproveitando as habilidades complementares dos grupos brasileiro e sul-coreano que por diferentes abordagens têm estudaram a localização de Prxs nas mitocôndrias. Esta proposta contém quatro objetivos específicos: 1) Determinar a localização submissocondrial de PrxIII e PrxV; 2) Investigar os mecanismos moleculares que controlam a distribuição submitocondrial de PrxIII, PrxIV e PrxV; 3) Investigar a relevância biológica da clivagem da peroxirredoxina mitocondrial pela protease MIP; 4) Investigar os efeitos de condições patológicas na importação mitocondrial de Prxs III e V, usando modelos animais com doenças hepáticas e cânceres no sistema nervoso central. Como esta proposta trata de aspectos fundamentais da biologia celular, esperamos que sejam geradas publicações de alto impacto e que o conhecimento possa ter impacto na saúde humana. (AU)