Importação de peroxirredoxinas para distintos compartimentos mitocondriais: impactos em fisiologia e patologia.

Resumo

As mitocôndrias humanas contem aproximadamente 1500 proteínas e, cerca de 99% delas, são sintetizadas nos ribossomos citosólicos e posteriormente importadas para os diferentes compartimentos da organela através de sinais de importação específicos. A pressequência é uma extensão de aminoácidos da região N-terminal que sinaliza a importação de proteínas para a matriz mitocondrial e a membrana interna, sendo posteriormente removida pela peptidase de processamento mitocondrial (MPP). Para um grupo específico de proteínas, a protease octapeptidil aminopeptidase 1 (Oct1) catalisa uma segunda clivagem de oito resíduos de aminoácidos da região N-terminal das proteínas que foram previamente clivadas por MPP. A importância fisiológica desse processo permanece pouco caracterizada, mas proteínas da matriz mitocondrial processadas por Oct1 têm estabilidade aumentada. Por outro lado, o mal funcionamento de Oct1 parece ter impacto em processos neurodegenerativos como a Ataxia de Friedreich. Recentemente, demonstramos que as peroxirredoxinas (Prxs) mitocondriais humana (Prx3) e de levedura (Prx1) são processadas por Oct1 de levedura. Além disso, mostramos que Prx1 de levedura tem dupla localização, sendo transportada para a matriz e para o espaço intermembrana em processos mediados por Oct1 e o complexo IMP, respectivamente. Prxs são peroxidases dependentes de tióis que catalisam a redução de uma ampla variedade de peróxidos, incluindo o H2O2. Em mamíferos, Prx3 e Prx5 são direcionadas para a mitocôndria e desempenham um importante papel no metabolismo de peróxidos. Todavia, as distribuições dessas Prxs para os distintos compartimentos da mitocôndria são ainda pouco caracterizados. O objetivo desse projeto é a investigação dos mecanismos da importação de Prxs para distintos compartimentos mitocondriais em distintos sistemas biológicos. A abordagem translacional proposta envolvendo diferentes modelos (levedura, camundongo, Caenorhabditis elegans e células humanas) poderá ter impactos em fisiologia e patologia dada a importância de Prxs no metabolismo de peróxidos. Cabe destacar que pouco se sabe sobre a ação de proteases como Oct1 e o complexo IMP no processo de importação de proteínas para os distintos compartimentos mitocondriais.