Identificando novos alvos terapêuticos em Adenocarcinoma Ductal de Pâncreas combinando modelos e abordagens relevantes

Resumo

O Adenocarcinoma Ductal de Pâncreas (PDAC) é um dos mais desafiadores tipos de câncer, sem uma terapia alvo bem definida. Assim, tem sido considerado um "cemitério" em relação ao desenvolvimento de terapias. Essa presente proposta engloba projetos ambiciosos que visam identificar novos alvos terapêuticos, além de desenvolver as primeiras etapas de uma nova abordagem terapêutica promissora para PDAC. Nessa proposta, três diferentes desafios científicos e técnicos serão abordados e desenvolvidos: 1) No primeiro desafio, cerca de 1.500 inibidores de pequenas moléculas obtidos em colaboração com o Structural Genome Consortium (SGC) e com o EubOPEN, vão ser triados em esferóides tumorais de PDAC, observando a modulação dos fenótipos tumorais utilizando uma plataforma de triagem de alto conteúdo, identificando assim potenciais alvos terapêuticos. 2) Após, serão estabelecidos ambientes 3D tecido-específico para o cultivo de esferóides PDAC, utilizando um sistema de hidrogel contendo proteínas de matriz extracelular tecido-específicas, mimetizando um microambiente adequado para as células PDAC e avaliando os efeitos dos inibidores de pequenas moléculas mais promissores, selecionados no desafio científico e técnico 1. 3) Finalmente, será desenvolvida uma plataforma inovadora e com potencial terapêutico promissor para PDAC através da geração de um vírus NDV recombinante expressando um sistema CRISPR/Cas9 inibindo os alvos terapêuticos previamente determinados. Assim, poderemos testar a hipótese de que um vírus oncolítico NDV expressando um sistema CRISPR/Cas9 pode apresentar efeitos antitumorais em PDAC tanto pela oncólise mediada pelo vírus, quanto pela edição genômica induzida por CRISPR/Cas9. Após o fim desse projeto, novos alvos e uma abordagem terapêutica promissora vão ser identificados e produzida para PDAC. (AU)